遗传性脂代谢紊乱疾病的诊断与应用进展

　　遗传性脂代谢紊乱疾病的诊断与应用进展

遗传性脂代谢紊乱指由于基因突变导致机体脂类物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常的总称。主要的常用的检测技术包括：基于特异性片段PCR扩增技术的单链构象多态性、限制性片段长度多态性和测序分析、DNA芯片技术等。此外还有RNA酶A切割、等位基因特异性扩增、寡核苷酸连接检测等。

遗传性脂代谢紊乱疾病多有其特有的症状和体征或家族史，结合患者病史及临床表现可提供诊断的首要线索，而实验室检查是确诊代谢病的重要依据，成为必不可少的实验诊断依据。对一些早期、轻型或不典型病例可通过动态观察实验指标变化或随访得以诊断或排除。

1.胆固醇及其相关酶学代谢紊乱    血清总胆固醇在血中与Apo结合，约3／4存在于LDL中，1／4存在于其他脂蛋白中。LDL将胆固醇从肝脏向末梢组织转运，而HDL则将其由末梢组织逆向肝脏转运。血清中胆固醇在LDL中最多，其次是HDL和VLDL。胆固醇的合成和转运过程中最重要的酶是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）和卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT）。

   LCAT基因位于第16号染色体上，包含6个外显子和5个内含子，大约有4200个碱基对。LCAT基因511C／T、4886C／T多态性和608C／T（rs5922）都可能与HDL-C代谢有关。通过检测150例急性脑梗死患者和122例健康体检者中国人群LCAT 511C／T多态性，结果急性脑梗死患者LCAT第四外显子511位点CT基因型频率、T等位基因频率均显着高于对照组，T等位基因可能与HDL-C代谢有关。在丹麦2684个大样本的研究中发现，LCAT208位S到T的多态性与高密度脂蛋白浓度降低13%有关，增加了心肌梗死的风险。与中国人群的结论一致。另有关于LCAT基因511C／T，4886C／T和608C／T（rs5922）与高密度脂蛋白的研究结论类似。

2.三脂酰甘油（triacyl glycerol／triglyceride，TG）及其相关酶学代谢紊乱  TG又称中性脂肪。由于甘油骨架上可以分别连接3个、2个和1个分子脂肪酸，所以分别被称为TG、甘油二酯和甘油一酯。血浆中90%～95%的甘油酯是TG，其首要功能是为细胞代谢提供能量。与其相关重要的酶有脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）和肝醋酶（hepatic lipase，HL）。

近年来研究表明，LPL基因非编码区存在多个遗传多态位点。一项关于5664名中国汉族人群LPL基因rs1059611与血清脂质浓度的关系研究显示，LPL基因rs1059611与升高的高密度脂蛋白和降低的胆固醇浓度显着相关，其中C等位基因人群的LPL基因的mRNA水平和蛋白水平都更高一些，T等位基因的荧光素酶活性是C等位基因的0.69倍，进一步发现两种等位基因结合的转录因子不同。

HL基因rs1800588C／T（C-480T）与血脂水平的关系，发现TT基因型与高TG血症相关，OR值是2.58，而rs6074A／C（Thr479Thr）中的CC基因型人群比AA基因型的人群有着更低的高密度脂蛋白水平。女性高碳水化合物饮食之后TC／HDL-C的比值会显着地降低，而男性HL基因G-250A中的A等位基因与Apo B100／Apo AⅠ比值的降低有关。

　3.游离脂肪酸及其相关酶学代谢紊乱  游离脂肪酸又称非酷化脂肪酸（nonestesterified fatty acid，NEFA），血清中含量很少，是由油酸、软脂酸、亚油酸等组成，大部分游离脂肪酸与白蛋白结合，存在于血液中。血清中游离脂肪酸的浓度与脂类代谢、糖代谢、内分泌功能有关，游离脂肪酸的浓度会因为糖尿病、重症肝障碍、甲状腺功能亢进等疾病而上升。硬脂酰辅酶1是单不饱和脂肪酸合成的限速酶，该基因过表达之后增加了巨噬细胞中HDL-C的流出，促进巨嗜细胞形成大分子的高密度脂蛋白，伴随着Apo AⅠ水平的升高。由此可见硬脂酰辅酶1可以通过改善高密度脂蛋白的逆向转运来达到抗动脉粥样硬化的目的。

4.磷脂及其相关酶学代谢紊乱  磷脂是一类含有磷酸的脂类，机体中主要含有两大类磷脂，由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂；由神经鞘氨醇构成的磷脂，称为鞘磷脂。磷脂是重要的两亲物质，它们是生物膜的重要组分、乳化剂和表面活性剂。水解甘油磷脂的磷脂酶类，其中主要的有磷脂酶A1、A2、B、C和D。磷脂酶A2在男性表现为保护作用，其多态性位点rs7756935和rs1805017与冠心病的风险相关，且后一个多态性位点与男性冠心病患者的严重程度相关。