再生障碍性贫血的病因

     【流行病学】

    AA的年发病率在欧美为0.47～1.37／10万人，日本为1.47～2.4／10万人，我国为0.74／10万人；可发生于各年龄段，老年人发病率较高；男、女发病率无明显差别。

    【病因和发病机制】

    发病原因不明确，可能为：①病毒感染，特别是肝炎病毒、微小病毒B19等。②化学因素，特别是氯霉素类抗生素、磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物以及苯等。抗肿瘤药与苯对骨髓的抑制与剂量相关，但抗生素、磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大，但与个人敏感有关。③长期接触X射线、镭及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，造血干细胞数量减少。传统学说认为，在一定遗传背景下，AA作为一组后天暴露于某些致病因子后获得的异质性"综合征"，可能通过三种机制发病：愿发和继发性造血干祖细胞（"种子"）缺陷、造血微环境（"土壤"）及免疫（"虫子"）异常。

    （一）造血干祖细胞缺陷

    包括量和质的异常。AA患者骨髓CD34+细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关；其CD34+细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的"类原始细胞（blast-like）"明显减少。有学者报道，AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低，体外对造血生长因子（HGFs）反应差，免疫抑制治疗后恢复造血不完整，部分AA有单克隆造血证据且可向具有造血干细胞质异常性的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）甚至白血病转化。

    （二）造血微环境异常

    AA患者骨髓活检除发现造血细胞减少外，还有骨髓"脂肪化"、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死；部分AA骨髓基质细胞体外培养生长情况差，其分泌的各类造血调控因子明显不同于正常人；骨髓基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功。

    （三）免疫异常

    AA患者外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型（Thl）、CD8+ T抑制细胞和γδTCR+ T细胞比例增高，T细胞分泌的造血负调控因子（IL2、IFIN-γ、TNF）明显增多，髓系细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。

    近年来，多数学者认为AA的主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致；造血干祖细胞质异常性"AA"实乃部分与AA相似的PNH、MDS、Fanconi贫血。该观点倾向于将AA由初级研究阶段归纳在一起的、不同质的"综合征"净化为同质的独立疾病体系。