【概述】

    支气管哮喘（bronchial asthma），简称哮喘，是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病。哮喘是多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等）和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道反应性增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性喘息、气促、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解。目前世界范围内约有2亿哮喘患者，各国患病率在1％～13％不等，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。2000年中国城区儿童哮喘患病率调查显示，儿童哮喘患病率为1.97％，2年现患率为1.54％。70％～80％的儿童哮喘发病于5岁以前，约20％的患者有家族史，特应质（atopy）与本病的形成关系密切，多数患者有婴儿湿疹、过敏性鼻炎和（或）食物（药物）过敏史。儿童哮喘如诊治不及时，随病程的延长可产生气道不可逆性狭窄和气道重塑。因此，早期防治至关重要。为此，世界卫生组织（WHO）与美国国立卫生研究院心肺血液研究所制订了全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）方案，目前已成为防治哮喘的重要指南，该方案不断更新，针对5岁以下儿童哮喘患者，5岁以上及成人哮喘患者，目前已出版了GINA 2009版和GINA 2011版。

    【病因】

 哮喘的发病机制极为复杂，尚未完全清楚，与免疫因素，神经、精神和内分泌因素，遗传学背景和神经信号通路密切相关。

    1．免疫因素 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。自19世纪90年代以来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，哮喘患者均存在气道慢性炎症改变。新近的研究表明，哮喘的免疫学发病机制为：Ⅰ型树突状细胞（DCI）成熟障碍，分泌白细胞介素（IL）-12不足，使Th0不能向Th1细胞分化；在IL-4诱导下，DCⅡ促进Th0细胞向Th2发育，导致Th1（分泌IFN-γ减少）Th2（分泌IL-4增高）细胞功能失衡。Th2细胞促进B细胞产生大量IgE（包括抗原特异性IgE）和分泌炎症细胞因子（包括黏附分子），刺激其他细胞（如上皮细胞、内皮细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞等）产生一系列炎症介质（如白三烯、内皮素、前列腺素和血栓素A，等），最终诱发速发型（IgE增高）变态反应和慢性气道炎症。同时，最新的研究表明调节性T细胞（Tr）在调节免疫失衡及维持耐受中具有重要的作用。     2．神经、精神和内分泌因素 哮喘患儿β肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进，或同时伴有α肾上腺素能神经反应性增强，从而发生气道高反应性（airway hyperresponsireness，AHR）。气道的自主神经系统除肾上腺素能和胆碱能神经系统外，尚存在第三类神经，即非肾上腺素能非胆碱能（nonadrenergic noncholinergic，NANC）神经系统。NANC神经系统又分为抑制性NANC神经系统（i-NANC）及兴奋性NANC神经系统（e-NANC），两者平衡失调，可引起支气管平滑肌收缩。     一些患儿哮喘发作与情绪有关，其原因不明。更常见的是因严重的哮喘发作影响患儿及其家人的情绪。约2／3的患儿于青春期哮喘症状完全消失，于月经期、妊娠期和患甲状腺功能亢进时症状加重，均提示哮喘的发病可能与内分泌功能紊乱有关，具体机制不明。     3．遗传学背景 哮喘具有明显的遗传倾向，患儿及其家庭成员患过敏性疾病和特应质者明显高于正常人群。哮喘为多基因遗传性疾病，已发现许多与哮喘发病有关的基因（疾病相关基因），如IgE、IL-4、IL-13、T细胞抗原受体（TCR）等基因多态性。但是，哮喘发病率三十余年来明显增高，不能单纯以基因变异来解释。     4．神经信号通路 研究发现，在哮喘患者体内存在丝裂素话化蛋白激酶（MAPK）等神经信号通路的细胞因子、黏附因子和炎性介质对机体的作用，参与气道炎症和气道重塑。     【危险因素】     1．吸入过敏原（室内：尘螨、动物毛屑及排泄物、蟑螂、真菌等；室外：花粉、真菌等）。     2．食入过敏原（牛奶、鱼、虾、鸡蛋和花生等）。     3．呼吸道感染（尤其是病毒及支原体感染）。     4．强烈的情绪变化。     5．运动和过度通气。     6．冷空气。     7．药物（如阿司匹林等）。     8．职业粉尘及气体。     以上为诱发哮喘症状的常见危险因素，有些因素只引起支气管痉挛，如运动及冷空气。有些因素可以突然引起哮喘的致死性发作，如药物及职业性化学物质。

    【临床表现】

    咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和清晨为重。发作前可有流涕、打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困难，呼气相延长伴有喘鸣声。严重病例呈端坐呼吸、恐惧不安、大汗淋漓、面色青灰。     体格检查可见桶状胸、三凹征，肺部满布哮鸣音，严重者气道广泛堵塞，哮鸣音反可消失，称"闭锁肺"（silent lung），是哮喘最危险的体征。肺部粗湿啰音时隐时现，在剧烈咳嗽后或体位变化时可消失，提示湿啰音的产生是位于气管内的分泌物所致。在发作间歇期可无任何症状和体征，有些病例在用力时才可听到哮鸣音。此外，在体格检查中还应注意有无过敏性鼻炎、鼻窦炎和湿疹等。     哮喘发作在合理应用常规缓解药物治疗后，仍有严重或进行性呼吸困难者，称为哮喘危重状态。表现为哮喘急性发作，出现咳嗽、喘息、呼吸困难、大汗淋漓和烦躁不安，甚至表现出端坐呼吸、语言不连贯、严重发绀、意识障碍及心肺功能不全的征象。

    【诊断和鉴别诊断】

    1．诊断 中华医学会儿科学分会呼吸学组于2008年修订了我国"儿童支气管哮喘诊断与防治指南"。

    （1）儿童哮喘诊断标准

    1）反复发作喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激、呼吸道感染以及运动等有关，常在夜间和（或）清晨发作或加剧。

    2）发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

    3）上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解。

    4）除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。

    5）临床表现不典型者（如无明显喘息或哮鸣音），应至少具备以下1项：

    A，支气管激发试验或运动激发试验阳性。

    B，证实存在可逆性气流受限：①支气管舒张试验阳性：吸入速效β2受体激动剂后15分钟FEV1增加≥12％；②抗哮喘治疗有效：使用支气管舒张剂和口服（或吸入）糖皮质激素治疗1～2周后FEV1增加≥12％。

    C，PEF每日变异率（连续监测1～2周）≥20％。

    符合第1～4条或第4、5条者，可以诊断为哮喘。

    （2）咳嗽变异型哮喘诊断标准

    1）咳嗽持续＞4周，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，以干咳为主。

    2）临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效。

    3）抗哮喘药物诊断性治疗有效。

    4）排除其他原因引起的慢性咳嗽。

    5）支气管激发试验阳性和（或）PEF每日变异率（连续监测1～2周）≥20％。

    6）个人或一级、二级亲属有特应性疾病史，或变应原测试阳性。

    以上1～4项为诊断的基本条件。由于年幼儿患哮喘其临床特点、治疗及预后均有别于年长儿，中华儿科学会呼吸学组1988年提出婴幼儿哮喘诊断标准，从最初的8项评分到1992年的5项评分，直至1998年的不评分诊断。婴幼儿哮喘诊断的提出对我国儿童哮喘的早期诊断和防治起到了积极作用。但是根据GINA方案以及美国、英国等许多国家的儿童哮喘诊疗指南，哮喘可以发生于儿童的各个年龄段，所以儿童哮喘不应以年龄诊断。尽管不以年龄命名诊断哮喘，但仍需要强调，在哮喘诊断、鉴别诊断、检查、治疗等方面，儿童不同年龄段存在不同特点。

    对于年幼儿，哮喘预测指数能有效地用于预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性。哮喘预测指数：在过去1年中喘息≥4次，具有1项主要危险因素或2项次要危险因素。主要危险因素包括：①父母有哮喘病史；②经医师诊断为特应性皮炎；③有吸入变应原致敏的依据。次要危险因素包括：①有食物变应原致敏的依据；②外周血嗜酸性粒细胞≥4％；③与感冒无关的喘息。如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗。

    2．哮喘的分期与病情的评价 哮喘可分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）和临床缓解期（remission）。急性发作期指患者出现以喘息为主的各种症状，其发作持续的时间和程度不尽相同，哮喘急性发作时严重程度评估见表12-3。慢性持续期指许多患者即使没有急性发作，但在相当长的时间内总是不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、咳嗽和胸闷），可根据病情严重程度分级或控制水平分级，前者用于初次诊断和既往虽被诊断但尚未按哮喘规范治疗的患儿，作为制定起始治疗方案级别的依据，后者用于评估已规范治疗的哮喘患儿是否达到哮喘治疗目标及指导治疗方案的调整（表12-4）。临床缓解期指经过治疗或未经治疗症状和体征消失，肺功能（FEV，或PET）≥80％预计值，并维持3个月以上。

 

 

 

    3．鉴别诊断 以喘息为主要症状的儿童哮喘应注意与毛细支气管炎、肺结核、气道异物、先天性呼吸系统畸形和先天性心血管疾病相鉴别，咳嗽变异型哮喘（CVA）应注意与支气管炎、鼻窦炎、胃食管反流和嗜酸性粒细胞支气管炎等疾病相鉴别。

 

    【治疗】

    哮喘治疗的目标：①有效控制急性发作症状，并维持最轻的症状，甚至无症状；②防止症状加重或反复；③尽可能将肺功能维持在正常或接近正常水平；④防止发生不可逆的气流受限；⑤保持正常活动（包括运动）能力；⑥避免药物不良反应；⑦防止因哮喘而死亡。

    治疗原则为长期、持续、规范和个体化治疗。急性发作期治疗重点为抗炎、平喘，以便快速缓解症状；慢性持续期应坚持长期抗炎，降低气道反应性，防止气道重塑，避免危险因素和自我保健。

    治疗哮喘的药物包括缓解药物和控制药物。缓解药物能快速缓解支气管收缩及其他伴随的急性症状，用于哮喘急性发作期，包括：①吸入型速效β2受体激动剂；②全身性糖皮质激素；③航胆碱能药物；④口服短效β2受体激动剂；⑤短效茶碱等。控制药物是抑制气道炎症的药物，需长期使用，用于哮喘慢性持续期，包括：①吸入型糖皮质激素（ICS）；②白三烯调节剂；③缓释茶碱；④长效β2受体激动剂；⑤肥大细胞膜稳定剂；⑥全身性糖皮质激素等。

    1．哮喘急性发作期治疗

    （1） β2受体激动剂：β2受体激动剂是目前最有效、临床应用最广的支气管舒张剂。根据起作用的快慢分为速效和缓慢起效两大类，根据维持时间的长短分为短效和长效两大类。吸入型速效β2受体激动剂疗效可维持4～6小时，是缓解哮喘急性症状的首选药物，严重哮喘发作时第1小时可每20分钟吸入1次，以后每2～4小时可重复吸入。药物剂量：每次沙丁胺醇2.5～5.0mg或特布他林5～10mg。急性发作病情相对较轻时也可选择短期口服短效β2受体激动剂，如沙丁胺醇和特布他林等。

    （2）糖皮质激素：病情较重的急性病例应给予口服泼尼松短程治疗（1～7天），每日1～2mg／kg。分2～3次。一般不主张长期使用口服糖皮质激素治疗儿童哮喘。严重哮喘发作时应静脉给予甲泼尼龙，每日2～6mg／kg，分2～3次输注，或琥珀酸氢化可的松或氢化可的松，每次5～10mg／kg。一般静脉糖皮质激素使用1～7天，症状缓解后即停止静脉用药，若需持续使用糖皮质激素，可改为口服泼尼松。ICS对儿童哮喘急性发作的治疗有一定的帮助，选用雾化吸入布地奈德悬液，每次0.5～1mg，每6～8小时1次。但病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗，以免延误病情。

    （3）抗胆碱能药物：吸入型抗胆碱能药物，如异丙托溴铵舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期使用不易产生耐药，不良反应少。

    （4）短效茶碱：短效茶碱可作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗，主张将其作为哮喘综合治疗方案中的一部分，而不单独应用治疗哮喘。需注意其不良反应，长时间使用者最好监测茶碱的血药浓度。

    2．哮喘危重状态的处理

    （1）氧疗：所有危重哮喘患儿均存在低氧血症，需用密闭面罩或双鼻导管提供湿化氧气，初始吸氧浓度以40％为宜，流量为4～5L／min。

    （2）补液、纠正酸中毒：注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱紊乱。

    （3）糖皮质激素：全身应用糖皮质激素作为儿童危重哮喘治疗的一线药物，应尽早使用。病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗，以免延误病情。

    （4）支气管舒张剂的使用：可用：①吸入型速效β2受体激动剂。②氨茶碱静脉滴注。③抗胆碱能药物。④肾上腺索皮下注射，药物剂量：每次皮下注射1：1000肾上腺素0.01ml／kg，儿童最大不超过0.3ml。必要时可每20分钟使用1次，不能超过3次。

    （5）镇静剂：可用水合氯醛灌肠，慎用或禁用其他镇静剂；在插管条件下，亦可用地西泮镇静，剂量为每次0.3～0.5mg／kg。

    （6）抗菌药物治疗：儿童哮喘发作主要由病毒引发，抗菌药物不作为常规应用，如同时发生下呼吸道细菌感染，则选用病原体敏感的抗菌药物。

    （7）辅助机械通气指征：指征为：①持续严重的呼吸困难；②呼吸音减低或几乎听不到哮鸣音及呼吸音；③因过度通气和呼吸肌疲劳而使胸廓运动受限；④意识障碍、烦躁或抑制，甚至昏迷；⑤吸氧状态下发绀进行性加重；⑥PaCO2≥65mmHg。

    3．哮喘慢性持续期治疗

    （1）ICS：ICS是哮喘长期控制的首选药物，也是目前最有效的抗炎药物，优点是通过吸入，药物直接作用于气道黏膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少。通常需要长期、规范吸入1～3年甚至更长时间才能起到治疗作用。目前临床上常用的ICS有布地奈德、丙酸氟替卡松和丙酸倍氯米松。每3个月应评估病情，以决定升级治疗、维持目前治疗或降级治疗。#p#分页标题#e#

    （2）白三烯调节剂：分为白三烯合成酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂，该药耐受性好，副作用少，服用方便。白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。

    （3）缓释茶碱：缓释茶碱用于长期控制时，主要协助ICS抗炎，每日分1～2次服用，以维持昼夜的稳定血药浓度。

    （4）长效β2受体激动剂：药物包括福莫特罗、沙美特罗、班布特罗及丙卡特罗等。

    （5）肥大细胞膜稳定剂：肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠，常用于预防运动及其他刺激诱发的哮喘。

    （6）全身性糖皮质激素：在哮喘慢性持续期控制哮喘发作过程中，全身性糖皮质激素仅短期在慢性持续期分级为重度持续患儿，长期使用高剂量ICS加吸入型长效β2受体激动剂及其他控制药物疗效欠佳的情况下使用。

    （7）联合治疗：对病情严重度分级为重度持续和单用ICS病情控制不佳的中度持续的哮喘提倡长期联合治疗，如ICS联合吸入型长效β2受体激动剂、ICS联合白三烯调节荆和ICS联合缓释茶碱。

    （8）特异性免疫治疗：在无法避免接触变应原或药物治疗无效时，可考虑针对过敏原的特异性免疫治疗，需要在有抢救措施的医院进行。对其远期疗效和安全性尚待进一步研究和评价，且过敏原制备的标准化及纯化也有待加强及规范。特异性免疫治疗应与抗炎及平喘药物联用，坚持足够疗程。

    【预防】

    1．避免危险因素 应避免接触变应原，积极治疗和清除感染灶，去除各种诱发因素（吸烟、呼吸道感染和气候变化等）。

    2．哮喘的教育与管理 哮喘患儿的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患儿生活质量的重要措施。通过对患儿及家长进行哮喘基本防治知识的教育，调动其对哮喘防治的主观能动性，提高依从性，避免各种危险因素，巩固治疗效果，提高生活质量。教会患儿及其家属正确使用儿童哮喘控制测试（C-ACT）等儿童哮喘控制问卷，以判断哮喘控制水平。

    3．多形式教育 通过门诊教育、集中教育（哮喘之家等活动）、媒体宣传等多种形式，向哮喘患儿及其家属宣传哮喘基本知识。