肿瘤的个体化治疗

　　恶性肿瘤的个体化治疗，即所谓的量体裁衣式治疗，是恶性肿瘤治疗的高级境界。肿瘤的个体化治疗，有赖于人类基因组学的发展和转化医学的拓展。个体化治疗的核心，是建立在生物标志物指导下的治疗。一个突出的例子，是突变和非小细胞肺癌关系的确立及其随后所建立起来的个体化治疗模式。2004年美国的科学家首先在一小部分晚期非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中发现了突变，这一突变导致了细胞的增生、浸润等恶性特征的出现。针对这一耙点的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibhor，TKI），能阻断癌细胞生 存所依赖的这一信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。这一实验室的发现，迅速被临床肿瘤学 家通过大规模的临床试验所证实，有突变的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI的疗效高 达70%以上，而没有突变的患者，有效率仅1%左右。这就是个体化治疗。

分子标志物主要有预后（prognostic）和预测（predictive）分子标志物两大类。预后标志物是 指与疾病转归结局、总生存时间相关的标志物，其预后本质与治疗药物等各项干预措施并不相关。如组织学类型腺癌分子突变等本身就是好的预后因子。而预测标志物指的是能判断治疗效果概率的因素，即该因素与治疗或干预措施有关，而与结果无关。前述的突变。 就是预测TKI药物疗效的标志物。但在临床实践中，一个标志物往往同时具有预后和预测双重价值，这大大增加了评价的复杂性。例如，HER2是一个生物标志物，因为通过免疫组化和FISH了法，它可客观定量，目前已有商品化的检测试剂如Herceptest可检测HER2是否过度表达。现已知道，有25% ~30%的乳腺癌患者过度表达HER2蛋白，这部分患者的生存期较短、预后较 差。从这个意义上，HER2是一个预后因子。同时我们也知道，可用针对HER2受体的单克隆抗 XS妥珠单抗来对HER2过度表达的患者进行治疗，HER2阳性者曲妥珠单抗治疗有效而阴性者不宜用曲妥珠单抗治疗，因此对曲妥珠单抗这一药物而言，HER2又是一个预测因子。

近年来在生物标志物的研究中，最重要的概念是癌症“驱动基因（drive gene）”的提出。驱动基因指的是一类在癌症的发生发展中扮演着关键角色，一旦被阻断便能抑制肿瘤生长的基因。在所有的实体瘤中，驱动基因研究得较深人的是肺癌的一种亚型--肺腺癌。美国肺癌突变联盟检测了 516例肺腺癌，发现56%的患者具有明确的驱动基因，最常见的为突变 （22%），其次为突变（17% ），然后是EML4-ALK（7%）。中国人的肺腺癌则有不同的驱动基因谱。广东省肺癌研究所团队对354例肺腺癌的研究发现，最常见的驱动基因为EGFR突变（ 50% ），其次为EML4-ALK（9%），而KRAS突变仅有5%，总体的已知驱动基因达83%。

实际上，分子生物标志物只是个体化医学的一个重要部分，个体化医学不仅仅只考虑分子生物标志物，还必须考虑广义上的生物标志物。未来个体化医学的发展必须综合考虑这些因素：

1.疾病的基因标志，如是否存在疾病还只是一个亚健康状态？是否存在疾病的分子亚型？

2.分子生物标志物，包括与疗效或毒性相关的基因表达、蛋白、代谢物等。

3.药物基因组学，药物的代谢酶的个体差异，SNPs的差异、IC50的差异等。

4.大体影像学和分子影像学的证据，如肿瘤疗效评价的RECIST标准和PET/CT中SUV的高低等。

将上述因素进行综合判断，最后可得出针对某一患者的个体化治疗策略。

未来个体化治疗的发展还面临着许多挑战：如目前靶向治疗所应用的药物大部分是针对一个或数个基因的，且有效人群比率较低，治疗过程中容易产生耐药、疾病进展等现象，目前仍没有有效的解决方案。真正的分子标志物发现和鉴定困难，有效靶向治疗药物的研发滞后、分子干扰和旁路机制等对治疗结果产生不符合预期效果的影响等都增加了个体化治疗的难度。还有基因修饰相关的表观遗传学对个体化治疗的影响；药物代谢组学，药物基因组学等技术的参与等都需要进一步研究探索。

目前初步已形成的分子诊断、分子分期、分子治疗和分子预后的概念，尚未有成熟体系诞生。所以，目前的所谓个体化治疗，还有许多未知领域尚待开发，还有很长的路要走。切实有效开展个体化治疗任重道远。