何为甲状腺结节诊断的金标准？

　　世界医疗网（上海）特邀通讯员顾海鹰报道　　病理诊断是以诊断为目的，从病人或从病人体内获取的器官、组织、细胞或体液为对象，包括尸体剖检、外科病理学和细胞学、超微病理学、特殊染色、免疫组织化学染色、分子病理检测等。

　　病理发展简史

　　病理学的发展与自然科学关系密切。

　　18世纪中叶，意大利医学家Morgagni根据积累的尸检材料创立了器官病理学，标志着病理形态的开端。

　　19世纪中叶，德国病理学家Virchow利用显微镜首创了组织病理学。

　　1838年，Miiller首先描述了肿瘤组织形态变化。1847年，Pouehet用阴道细胞涂片观察月经周期细胞学改变。1860年，Beale从咽喉癌患者痰液中发现了癌细胞。

　　1928年，Papanicolaou创建阴道细胞涂片巴氏染色法，使细胞病理学成为一门学科。

　　1974年，J. Zajcek开创针吸细胞学。

　　1961年L.G.Koss出版《诊断细胞学及其病理基础》，标志着细胞病理学成为病理学的一个重要分支。

　　20世纪电子显微镜使得超微病理学得以发展；免疫组织化学促进了免疫病理学的形成。分子生物学带动了分子病理学的兴起。

　　计算机和网络的兴起及运用，使病理学走向了信息病理学时代。

　　常用甲状腺病理诊断方法有哪些？

　　常用甲状腺病理诊断根据诊断时机主要分为三大类，术前、术中和术后病理诊断。

　　1. 术前甲状腺细针穿刺细胞学诊断和甲状腺粗针穿刺组织学诊断

　　甲状腺细针穿刺活检细胞学检查经济、实用，操作性强，被欧美、日本等国家常规应用于甲状腺结节的术前诊断，可有效避免对良性结节进行诊断性手术。

　　甲状1. 腺粗针穿刺组织学检查不如细胞学应用广泛，在诊断甲状腺淋巴瘤、转移癌等方面具有优势。但因不同肿瘤判定标准不同，这两种方法在诊断滤泡性肿瘤与嗜酸细胞肿瘤方面作用有限。

　　图1：甲状腺穿刺细胞学涂片（HE染色）：甲状腺乳头状癌，形似飞翔的蜜蜂。

　　2. 手术中快速活体组织病理学检查

　　这是临床医师在实施手术过程中，就与手术方案有关的疾病诊断问题请求病理医师快速进行的紧急会诊，是一种高技术、高难度、高风险的项目，是临床病理实践中最重要、最难的一项工作。

　　术中快速冰冻切片诊断建议用于淋巴结转移、手术切缘、甲状旁腺的判定。

　　术中快速冰冻病理检查在诊断与鉴别诊断滤泡性肿瘤方面作用有限。

　　手术标本细胞印片细胞学检查有助于判定甲状腺乳头状癌细胞核（细胞核大小和尺寸、核膜不规则、毛玻璃核）、髓样癌细胞核（胡椒盐核）特点，在甲状腺乳头状癌与髓样癌、滤泡性肿瘤的鉴别诊断中具有重要意义。

　　3. 常规病理报告

　　是指手术完成后，将从患者体内取下的组织固定、取材、脱水、包埋、切片等步骤后，根据疾病情况通过HE染色、特殊染色、免疫组织化学、荧光原位杂交、分子检测等技术对疾病进行确诊。

　　其中常规病理是最准确的诊断，无论术前诊断、细针穿刺诊断及冰冻病理诊断如何，都需要以术后常规病理报告为准。

　　术后病理诊断可以判断肿瘤的类型、大小、转移情况以及影响肿瘤预后的因素。但多数常规病理报告的诊断，需辅助以免疫组织化学染色、分子检测等进一步明确诊断。

　　3.1 免疫组织化学染色

　　免疫组织化学(immunohistochemistry)，是指带显色剂标记的特异性抗体在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的呈色反应，对相应抗原进行定性、定位、定量测定的一项成熟技术。

　　在甲状腺病理的应用中，主要用于辅助肿瘤来源、病变性质、分类的判定。如甲状腺乳头状癌特异性表达TTF-1、TG，而甲状腺髓样癌特异性表达神经内分泌标记物及降钙素，明确的病理诊断为术后精准治疗的基石。

　　3.2 分子病理检测

　　分子病理学通过化验器官、组织和血液中的分子，对疾病进行研究和诊断。常用的检测方法有：PCR法、荧光定量PCR法、Sanger测序法、二代测序（NGS）法等，根据不同检测需求而各有所长。

　　分子检测在甲状腺结节的良恶性鉴别方面发挥了越来越重要的作用。《2021CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》推荐对于甲状腺细针穿刺细胞学的 Bethesda Ⅲ级、 Ⅳ级不明明确诊断的结节进行分子检测（2A类），包含某些特定的基因变异（如BRAF V600E、RET/PTC、RAS、PAX8/PPARγ等），并结合细胞学特征等进行综合判读。

　　对肿瘤分子生物学的深入理解和驱动基因的发现引领了甲状腺癌精准治疗的飞速发展。

　　2022年新版WHO甲状腺分类所强调，驱动基因是PTC发生发展的根本驱动因素，BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期PTC、高级别甲状腺滤泡上皮起源的癌、未分化癌患者的辅助诊断、预后判断及高效精准治疗的指导提供了依据。

　　因此《CSCO指南》也将分子检测写入病理诊断的Ⅱ级推荐，推荐对于不能切除的复发性/持续性病变及发生转移的患者，常规行基因组检测以发现BRAF、RET等具有治疗指导意义的基因异常，以指导靶向治疗。

　　精准治疗的前提是精准诊断，对于晚期患者而言，分子检测有助于精准识别靶向药物受益人群。

　　专家简介：

　　刘志艳

　　上海交通大学附属第六人民医院病理科主任，学科带头人。副主任医师。国家公派日本和歌山医科大学（Wakayama Medical University）病理学博士、美国密歇根大学（University of Michigan）访问学者。

　　擅长临床病理诊断，尤其是甲状腺组织和细胞病理诊断。

　　现为中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺学会副主任委员、中国研究型医院学会超微与分子病理专业委员会常务委员、中国研究型医院学会头颈和神经内分泌学组副组长、国际细胞学会MIAC会员等。

　　已发表SCI论文71篇。主编《甲状腺细针穿刺细胞学诊断与陷阱》、《Pitfalls in the diagnosis of Thyroid FNA Cytology》第三版、《Clinical management of thyroid cancer》。

　　专家门诊时间：

　　周一下午

　　周四上午

　　特需门诊时间：

　　周四下午

　　本文作者/刘志艳

　　执行主编/尹学兵

　　值班编辑/七   七