多发性骨髓瘤

         一、概述

　　多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），也称浆细胞瘤（plasmocytoma），因其引起骨破坏而得名。骨髓中某一变异的浆细胞及其前身（B细胞末期分化恶变）呈单克隆增生并生成单克隆免疫球蛋白（即M蛋白），引起广泛的骨质破坏、高钙血症、贫血、肾功能损害、感染等。M蛋白为多发性骨髓瘤的特征性标志物，一般为IgG、IgA、IgD和IgE类完全的免疫球蛋白或是其片段。

　　1845年英国的Macintyre首次发现了1位病人的尿中有大量"遇热凝固的物质"，这种物质后来被Bence Jone进一步证实，并命名为Bence Jones蛋白。1873年Rustizky等正式将这种尿液中产生Bence Jones蛋白的疾病命名为"多发性骨髓瘤"，Bence Jones蛋白也成为第一种公认的肿瘤标志物。1898年Wright明确了浆细胞的恶变是骨髓瘤发病的核心因素。随着检验技术的提高，1953年，Grabar等用免疫电泳的方法确定了异常单克隆蛋白中的轻链和重链，确定了本病免疫球蛋白的本质特征；3年后，Korngold和Lipari最终确定了MM患者血清IgG蛋白轻链与尿中Bence Jones蛋白是同种物质，由此正式确立了单克隆免疫球蛋白在MM中的诊断作用及实验室检查方法。

　　多发性骨髓瘤占全部恶性疾病的1％，占血液系统恶性肿瘤的10％左右。多发性骨髓瘤的年发病率为4／10万。近年来发病率的上升可能与致癌因素的增加有关，亦与检测技术的提高有关。多发性骨髓瘤在所有人种以及所有地理位置中均有发生。该病在黑人中的发生率几乎是白种人中的2倍。与女性相比，多发性骨髓瘤在男性中略微常见。患者的中位年龄为65岁，仅有2％的患者年龄小于40岁。本病在我国并不罕见，且有逐渐增高的趋势。

　　发病原因不详，遗传因素、病毒感染、慢性抗原刺激、环境电离辐射及自身免疫等都可能相关。从本质上讲，浆细胞的发育异常是多发性骨髓瘤发生的关键。

　　（1）正常浆细胞的发育与分化：生理状态下，每个浆细胞的免疫球蛋白日分泌量超过1ng，这些细胞仅占骨髓单个核细胞的1％，产生的IgG、IgA能够维持其血清正常水平。

　　正常浆细胞属终末分化细胞，无有丝分裂能力。其膜表面及胞质有多种表达频率与强度不同的分化抗原，如mIg、CD9、CD10、CD13、CD19、CD20、CD33、CD38及HLA-DR等。

　　浆细胞的前体细胞为增殖缓慢的原浆细胞（plasmablast），其在淋巴结中发育、分化的过程为：骨髓的新生成熟B细胞（naive B）随血液循环迁移至初级淋巴滤泡后，在树突状细胞（dendritic cells）呈递的抗原与Th细胞分泌的细胞因子的共刺激下被激活，并依次发育为原始中心细胞（centroblast）、中心细胞（centrocyte）。此时即形成次级淋巴滤泡，其特点是有生发中心。中心细胞继续分化、成熟，成为原浆细胞或记忆性B细胞。B细胞在这一分化过程中可发生：①免疫球蛋白重链基因类别转换（class switch），即由分泌IgM变为分泌IgG、IgA；②免疫球蛋白可变区基因发生体细胞突变（somatic hypermutation）。

　　原浆细胞产生后，随血液循环"归巢（homing）"于骨髓，在黏附分子与白细胞介素6（IL-6）等细胞因子的作用下，进一步分化、成熟为浆细胞。骨髓中的浆细胞常于生存数月后凋亡。

　　（2）骨髓瘤细胞的起源与发生：与正常浆细胞不同，MM细胞形态较幼稚（类似原浆细胞），其免疫球蛋白分泌功能低下（每个MM细胞的免疫球蛋白日分泌量仅在pg水平）。由于MM细胞免疫球蛋白可变区基因存在体细胞突变，故推测其前体细胞（myeloma-cell precursor）应为经过抗原选择并已发生体细胞突变的B细胞，即MM细胞的恶性转化发生于生发中心内B细胞的活化及其向原浆细胞分化的过程中。

　　引起MM前体细胞恶变的始动因素尚不清楚。已有的研究表明，c-myc、H-ras和bcl-2基因在骨髓瘤中表达增强，同时还发现了ras突变以及肿瘤抑制基因p53的点突变。因此c-myc、H-ras和p53基因可能参加了骨髓瘤的发病机制。此外，流式细胞分析查明在80％的患者中出现非整倍体，在70％的患者中出现超二倍体，在余下的10％的患者中出现低二倍体。采用染色体特异性探针的荧光原位杂交揭示，在80％以上的多发性骨髓瘤患者中存在着染色体异常，如染色体1、11和14的结构改变以及单体、三体以及易位等。这些细胞与分子遗传学的改变最终导致恶性原浆细胞（单克隆性）的形成，并使其具有较强的抗凋亡能力与增殖能力。异常的单克隆性原浆细胞形成后，也随血液循环"归巢"于骨髓。