继发性免疫缺陷病

   　 一、概述

　　继发性免疫缺陷病主要是艾滋病，是由于感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）所导致的以CD4＋淋巴细胞减少为特征的免疫缺陷，患者常于感染后10～15年因并发各种机会性感染或恶性肿瘤而死亡。

　　艾滋病病毒在人类中的流行可能已经达到60年之久。1981年6月5日，美国疾病控制中心首次报导了在男性同性恋中发生的获得性免疫缺陷综合征（艾滋病、AIDS）。1983年，法国巴斯得研究所成功分离了艾滋病的病原体--人类免疫缺陷病毒（HIV）。自1981年发现首例艾滋病患者以来，HIV感染蔓延十分迅速。WHO报告2010年全世界存活HIV携带者及艾滋病患者共3400万，新感染270万，全年死亡180万人。每天有超过7000人新发感染，全世界各地区均有流行，但97％以上在中、低收入国家，尤以非洲为重。专家估计，全球流行重灾区可能会从非洲移向亚洲。中国CDC估计，截至2011年底，我国存活HIV携带者及艾滋病患者约78万人，全年新发感染者4.8万人，死亡2.8万人。疫情已覆盖全国所有省、自治区、直辖市，目前我国面临艾滋病发病和死亡的高峰期，且已由吸毒、暗娼等高危人群开始向一般人群扩散。

　　HIV感染的主要特点是CD4＋T细胞数量减少和功能缺陷，导致宿主免疫功能全面障碍。HIV及其胞膜蛋白具有直接致细胞病变作用，包括以下多种机制：

　　（1）HIV破坏感染的靶细胞：病毒在胞内复制并发挥病理效应的机制为：①大量病毒芽生破坏细胞膜，即HIV直接介导细胞溶解效应；②感染细胞胞质内积聚大量非整合性病毒DNA分散不均匀的mRNA和病毒核心抗原，从而干扰细胞功能：③感染细胞表面表达的gP120与未感染细胞表达的CD4分子结合，导致细胞融合，形成多核巨细胞，后者寿命明显缩短；④病毒复制加速以及宿主淋巴样组织的破坏导致HIV释放和外周血感染，从而发生AIDS。

　　（2）机体产生针对HIV感染细胞的特异性免疫应答：HIV gp120与CD4分子结合还可诱导特异性CD4＋CTL产生，后者通过"旁观杀伤效应"杀伤已感染和未感染的CD4＋T细胞，使CD4＋T细胞数量进一步减少。抗HIV gp120抗体通过ADCC及激活补体可破坏HIV感染细胞。

　　（3）细胞因子紊乱：由于长期持续的HIV感染，且累及多种免疫细胞，导致细胞因子产生紊乱。在HIV感染中，血清及外周单核细胞中的炎症细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1常常升高，而IL-2常明显降低。一些研究表明HIV感染患者Th1细胞数量降低，而Th2细胞数量增加。

　　（4）Tat蛋白：Tat蛋白干扰多数调节蛋白，如p300（转移共刺激因子）的功能，从而影响细胞因子的合成。而且，Tat蛋白不仅可以进入感染细胞的细胞核，还可以从细胞质膜逃脱进入邻近细胞，影响邻近T细胞的功能。

　　（5）gp120：CD4是APC表面MHC Ⅱ类分子的天然配体，CD4与MHC Ⅱ类分子的相互作用是T细胞特异性识别所必需的。HIV gp120与CD4分子结合，可干扰抗原识别与呈递，使CD4＋T细胞不能对特异性抗原的刺激产生有效应答。gp120和MHC Ⅱ类分子均可与CD4分子结合，提示这两种分子可能存在共同抗原决定簇。因此，针对HIV gp120的特异性抗体能与MHC Ⅱ类分子起交叉反应。

　　（6）HIV超抗原（SAg）成分：HIV基因编码产物有SAg样作用，其致病机制为：①作为T细胞的强活化剂，对HIV感染的易感性；②SAg可激活多克隆B细胞；由于B细胞功能紊乱和缺乏Th细胞的辅助，使体液免疫功能降低。

　　（7）HIV对其他免疫细胞的损伤：巨噬细胞表达少量的CD4分子和辅助分子CCR5。亲巨噬细胞HIV株进入靶细胞则需要CCR5（主要在感染早期）或CXCR4（主要在感染后期）。巨噬细胞可通过gp120、gp41依赖的途径被感染，吞噬其他感染细胞或Fc介导的结合HTV抗体的内吞作用。巨噬细胞被HIV感染而不易被病毒杀死，储备大量的病毒。在患者脑、肺组织中，巨噬细胞相关HIV比T细胞相关HIV数量多。HIV可诱导巨噬细胞分泌大量IL-1和TNF-α，导致患者长期低热，并引起恶病质。树突状细胞也是HIV感染的靶细胞。像巨噬细胞一样，一般不会被HIV杀伤，但由于树突状细胞在抗原呈递过程中与T细胞紧密接触，因此感染的树突状细胞可能是T细胞感染的主要途径。滤泡树突状细胞（FDCs）在淋巴结捕获大量的HIV，部分通过Fc介导的结合HIV抗体的内吞作用。滤泡树突状细胞HIV感染，可引起淋巴结巨噬细胞和CD4＋T细胞的感染；淋巴结和脾内滤泡树突状细胞的损失导致外周免疫系统功能失常。