原发性补体缺陷病

   　 一、概述

　　原发性补体缺陷病大多数属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传，几乎每一种补体系统的组成成分都可有遗传缺陷。补体缺乏常伴发免疫性疾病及反复细菌感染。

　　1960年Silverstein首次报告了一种遗传性补体系统缺陷病。现在已知人类补体系统所有成分，包括补体系统的固有成分C1～C9、调节蛋白（C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和Ⅰ因子）以及膜结合蛋白（如促衰变因子和膜反应性溶解抑制因子），均可单独发生遗传性缺陷，其中以C1q、C2和C1抑制物缺陷较常见。补体缺陷的男女发病率相似，但C2缺陷多见于女性，备解素缺陷仅见于男性。在整个人群中，遗传性补体缺陷的发病率为万分之一。C2遗传缺陷为最常见的补体缺陷，C2杂合遗传缺陷的发病率可高达1%。

　　补体蛋白成分中的任何一种有缺陷可导致补体活化的异常，若缺乏调节成分，则在错误的时间和错误的部位可出现过多的补体活化；若缺乏经典途径、旁路或终末途径补体活化的整合成分，则可导致补体活化过少及补体介导的生物学功能缺乏。在任何一种情况下均可发生严重的病理性后果。完好的、功能正常的补体系统可被异常的刺激活化，例如持续存在的微生物或对自身抗原的免疫反应。在此类感染性或自身免疫性疾病中，补体的炎症性或溶解性效应在疾病的病理过程中起着重要的作用。

　　（1）C1q缺陷：至少有2型C1q缺陷，一型不能检测到C1q，另一型虽可测得C1q，但功能缺乏，不能与免疫球蛋白的重链结合，也不能与C1r或C1s相互作用。在无C1q蛋白产生的患者中至少证实有2种分子存在遗传性缺陷，一种为基因变异，从而干扰了B链转录；另一种变异产生了使A链转录停止的信号。在C1q功能障碍的患者未见到类似分子遗传性缺陷。

　　（2）C2缺陷：最常见的补体缺乏。C2基因与一个庞大的MHC单体型HLA-A25、B18、C2Q0、Bfs、C4A4、C4B2、DR2不平衡地连接在一起。最近研究证实绝大多数患者存在特殊的分子缺陷。第6外显子的3'端的28位碱基对缺陷导致信使RNA丢失外显子6和阅读框位，形成一个停止密码。因此，一些C2 mRNA虽然转录了，但没有产生稳定的C2蛋白。

　　（3）C3缺陷：患者血清C3抗原值和功能均明显降低，其直接依赖于C3的血清活性，或者由于C3激活C5～C9而显示出来的间接作用均会减少。

　　（4）C4缺陷：C4由位于MHC上不同位点的C4A和C4B装配。由于C4A和C4B重复、缺陷和重组的频率不同，构成了不同程度的多态变异。在白种人，C4A缺乏的最常见原因为发生了干扰基因转录或翻译的缺陷或变异，而C4B缺陷的最常见原因是基因转换。在一个染色体上同时累及C4A和C4B的C4完全缺陷相对罕见，但能见到遗传性的杂合子。

　　（5）C5缺陷：患者血清中C5量很少，其血清不能产生任何趋化和杀菌能力。由于C3和其激活途径依然存在，因此患者血清调理活性正常。

　　（6）C6～C9缺陷：各种补体系统终末成分缺陷患者血清相应补体成分极少，并缺乏血清杀菌能力，患者最常见的临床表现是全身性血源性脑膜炎双球菌感染，个别还有SLE、类风湿关节炎、坏疽样脓皮病。

　　（7）C1抑制物缺陷：为常染色体显性遗传性疾病，85％的患者缺乏C1抑制物，15％产生无功能的C1-INH。C1-INH缺乏导致C1s酯酶增多，毛细血管通透性增高，使缓激肽增加，从而毛细血管后微静脉通透性增加，导致水肿。

　　（8）I因子缺陷（factor I deficiency）：I因子通过旁路途径对于C3和C5激活起着重要的作用。I因子缺陷患者缺乏I因子，旁路途径C3转化酶C3Bb形成不受控制，继而C3持续转化和激活。

　　（9）H因子缺陷（factor H deficiency）：H因子也是旁路途径的一种调控蛋白，其基因定位于第1对染色体的RCA区。H因子缺陷仅见于少数家系，有的完全缺乏，有的低于正常人水平的20%。缺陷患者如同I因子缺陷，旁路途径持续激活伴天然的C3继发性缺陷。

　　（10）备解素缺陷（properdin deficiency）：备解素是旁路途径的一种调控蛋白，备解素使Bb稳定地与C3b结合，从而延缓其衰变。备解素缺陷是通过X连锁隐性遗传的，有些家系中受累的男性血清中只有不到1％的备解素；而其他家系可以测到近乎10％正常值或数量正常但无功能活性。