原发性联合免疫缺陷病

           一、重症联合免疫缺陷病

　　（一）概述

　　重症联合免疫缺陷病（severe combined immu-nodeficiency disease，SCID）是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少、体液和细胞免疫均缺陷。

　　报道的第1例SCID病例是在20世纪50年代的Switzerland，继Bruton发现先天性无丙种球蛋白血症之后。当时这一综合征被称为Swiss型无丙种球蛋白血症，以与Bruton病区别。该病发病率尚未确定，国外报道为1／10万～2／10万（活产婴）。临床有很多患儿未得到及时诊断即死亡，因此该病发病率远远低于实际发病率。

　　严重联合免疫缺陷病，有常染色体隐性遗传性SCID，有腺苷脱氨酶（ADA）缺乏的SCID，X连锁隐性遗传性SCID，伴有白细胞减少的SCID等病因。

　  （1）普通γ链或JAK3异常：引起SCID的分子生物学缺陷中最常见的是X连锁形式（X-SCID），它由γC缺陷引起。编码酪氨酸激酶JAK3（Janus相关激酶3）基因的常染色体隐性缺陷可以引起相似的临床和免疫表现，但十分罕见。γC是IL-4、IL-7、IL-9和IL-15等细胞因子受体复合物的必要组成部分，细胞因子刺激该受体复合物将导致受体亚单位的杂化二聚体和JKA3分子磷酸化。不同细胞因子的特殊功能可以解释X-SCID和JAK3 SCID两种疾病的免疫学特征。

　  （2）嘌呤代谢异常：大约20％的SCID病例由腺苷脱氨酶（ADA）的常染色体隐性遗传引起，该酶对于DNA断裂后的腺嘌呤和脱氧腺嘌呤的降解是必需的。ADA SCID特征为T细胞和B细胞下降，而NK细胞数目变化不定。另一种罕见的嘌呤代谢紊乱由嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺乏所致。同ADA一样，这种酶在所有组织中表达，对维持嘌吟去磷酸化产量（解毒形成尿酸）和补充核苷酸浓度的平衡是必需的。PNP缺乏导致了许多嘌呤底物的堆积，最重要的是脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）。

　　（3）V（D）J基因重排异常：功能性B、T细胞受体复合物的多样性通过V（D）J基因重排产生。两个重排激活基因，即RAG1和RAG2启动重排。随后多种分子，如XRCC4、DNA连接酶Ⅵ、Ku70、Ku80和DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs）的催化亚单位参与基因重新连接。鼠模型证明这些分子的任意缺陷都能引起T-B-SCID的表现型。在人类SCID，一部分T-B-NK+患者被证明有RAG1或RAG2基因的缺陷。

　　（4）MHCⅡ类缺陷：主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类缺陷为常染色体隐性遗传，它由转录MHCⅡ类基因所必需的转录激活因子缺陷引起，其特征为T、B细胞数目正常，但功能低下，即T+B+SCID。患者所有骨髓来源的细胞不表达MHCⅡ类抗原（DR、DP、DQ）和HLA-DM。

　　（5）其他基因缺陷：许多其他较罕见的缺陷已被鉴定。TCR复合物组成部分CD3ε和CD3γ的异常至今在4例患者被报道过，这些患者的表现型较经典的SCID患者轻微，通过流式细胞分析TCR-CD3复合体的中位荧光强度可以指导诊断。ZAP-70蛋白（它连接于CD3复合体的（链）上的突变导致选择性的CD8+T淋巴细胞减少，因此认为这一分子在CD8+T细胞的胸腺阳性选择中是必需的。蛋白酪氨酸激酶Lek的缺陷性表达可以引起严重的CD4+淋巴细胞减少，该酶参与了近端TCR的信号转导。

　　我国尚未建立完善的原发性免疫缺陷病登记制度，尚缺乏SCID发病率的临床统计学数据。临床医师对该病未给予足够的重视，临床资料不齐全。

　　（二）实验室诊断

　　1．一般检查

　　（1）最基本的实验室检测为淋巴细胞计数、分型和功能分析。淋巴细胞计数减少，是SCID诊断的重要线索；淋巴细胞分型是重要的确认试验，淋巴细胞亚群的绝对计数用途要比百分比意义大，每一表现型模式提示一种特异诊断，B细胞和NK细胞的存在与否意味着特异的分子缺陷（JAK3SCID，又称T-B+NK-SCID），并与骨髓移植的预后有关；TCR类型检测和淋巴细胞活化（CD3／HLA-DR+，CD45RA／RO比值）检测能够提供更多的信息，TCR和CD45RO+细胞数高提示为Omenn综合征，HLA-DR表达的缺如提示为MHCⅡ类缺陷SCID。淋巴细胞功能分析可见患者淋巴细胞对有丝分裂原或同种异体细胞缺乏反应性；缺乏ADCC作用及NK细胞功能。