原发性吞噬细胞功能缺陷病

        一、慢性肉芽肿病

　  （一）概述

　　慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）是以皮肤、肺及淋巴结广泛肉芽肿性损害为特点的遗传性粒细胞杀菌功能缺陷病。

　　慢性肉芽肿病是一种罕见的原发免疫缺陷病，最早由Janeway在1954年报道。患者常有家族史，多见儿童，父母多为近亲结婚。男性发病，女性为基因携带者。少数为常染色体隐性遗传。发病多在2岁以内，少数可晚至10岁以后。在美国CGD发病率约为1／200000，其他国家为1／450000～1／111000，我国CGD的发病率尚不清楚。

　　多数患者为男性，X连锁隐性遗传，在X染色体短臂的Xp21.1位点（gp91phox，CYBB基因）有基因缺失；亦有常染色体隐性遗传者，其基因缺失位于染色体16q24、7q11.23、1q25（p47phox、p67phox、p22phox），两性均可发病。本病的缺陷在于患者的中性粒细胞和单核细胞中与产生活性氧有关的酶系统异常，导致氧依赖性杀菌功能减弱，以致不易杀死各种过氧化氢酶阳性的细菌及真菌。

　　临床医生对于CGD认识有限，部分患儿发病年龄存在差异，较大年龄患儿容易被忽视，需加强认识，早期诊断早期治疗，减少并发症。

　　（二）实验室诊断

　　1．一般检查  粒细胞四唑氮盐（NBT）还原试验：NBT是CGD最简单、常用和廉价的诊断指标。结果用阳性细胞的百分率表示。正常人外周血内中性粒细胞的NBT还原试验阳性率为7％～15％，CGD患儿NBT还原试验阳性率显著降低，甚至为0。白细胞计数可因感染而增高。另常有贫血，骨髓涂片可见深蓝色组织细胞。

　　2．特殊检查

　　（1）吞噬和杀伤试验：可检测吞噬细胞的吞噬率和杀菌率。慢性肉芽肿患者有正常的吞噬功能，由于吞噬细胞缺少过氧化物酶而无法杀菌。吞噬细胞未成熟的Chediak-Higashi综合征和多发性骨髓瘤等情况其吞噬功能降低。

　　（2）免疫印迹和基因突变分析：gp91phox、p47phox、p67phox、p22phox免疫印迹和基因突变分析是CGD的确诊试验，有助于早期诊断、症状前诊断及产前诊断，对开展遗传咨询有重要意义。检测方法可用CCA、FISH、RT-PCR／SSCP、比较基因组分析或DNA测序。

　　（3）由于慢性感染可导致高丙种球蛋白血症和补体水平升高，但T细胞和B细胞免疫功能正常。还可用化学发光试验或流式细胞仪检测患者中性粒细胞活性氧。

　　（4）对于患儿家族中携带者或高风险孕妇，可分析其胎儿羊水细胞相关致病基因cDNA，进行产前诊断。

　　3．检查流程及评价  根据婴幼儿反复发生皮肤脏器化脓性感染，伴肝脾肿大者，粒细胞增多，NBT功能降低，即可确诊。实验室筛查试验为血细胞计数和分类及白细胞形态学检查。进一步可进行氧化酶功能分析（如NBT还原试验）、吞噬和杀伤试验以及gp91phox免疫印迹和基因突变分析。

　　（三）发展趋势

　　我国CGD患儿的发病率尚不清楚，缺乏流行病学资料。二羟罗丹明123（DHR）试验（用流式细胞术分析中性粒细胞在佛波酯刺激后，细胞内产生的过氧化氢将无荧光的DHR123氧化为有荧光的罗丹明的程度）方法更敏感、准确，逐渐替代NBT成为确诊CGD的主要手段，并能发现轻症CGD患者和携带者。

　　二、白细胞黏附缺陷

　　（-）概述

　　白细胞黏附缺陷（leukocyte adhesion deficiency，LAD）是一种白细胞功能受损的常染色体隐性疾病，其特征是反复性或进行性软组织坏死性感染。LAD主要根据缺陷的分子不同以及发病机制不同而分为3型，即LADⅠ型、LADⅡ型和LADⅢ型。

　　1978～1984年，已有不少报告介绍一种反复细菌感染的患者，其血中中性粒细胞移动明显减少，并伴出生后脐带延迟脱落。这些患者的中性粒细胞有缺陷，不能与很多自然的和人工的物体表面黏附，也不能与调理过的物体相互作用。LADⅠ型30年来确诊的病例已超过150例，LADⅡ型较为罕见，至今仅报道2例，且均为近亲结婚。