原发性抗体缺陷病

         一、X连锁无丙种球蛋白血症

　　（一）概述

　　连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammag-lobulinemia，X-LA），又称Bruton无丙种球蛋白血症，是由于人类B细胞系发育障碍引起的，是最早发现的人类原发性免疫缺陷病（primary immuno-deficiency disease，PID）。

　　年，Bruton报道了1例在4年半内连续发生19次败血症的男孩，其中10次分离出肺炎双球菌。该患儿经血清蛋白电泳检查结果未见丙种球蛋白电泳条带，子人丙种球蛋白注射治疗后，蛋白电泳图谱上显现出丙种球蛋白的存在，并可持续6周左右。以后每月注射丙种球蛋白治疗，患儿在14个月内未再发生败血症。从此，人们开始认识了原发性免疫缺陷病。

　　连锁无丙种球蛋白血症在东南亚及发展中国家很少有报道，在某些种族中似乎更罕见，如美国黑人及南非人。患儿的临床症状通常于出生6个月以后出现，曾有报道约74％的患者在确诊前有呼吸道感染，2／3以上的患者出现下呼吸道感染和胃肠道感染。1996年国外学者报道50例X-LA中有13例（26％）曾伴中性粒细胞减少，其中12例在急性起病时即伴有中性粒细胞减少，这些患者多在1岁前确诊。

　　为X连锁隐性遗传，其缺陷仅限于B细胞系及其功能。致病基因已经被成功克隆，共包含19个外显子，长度约37.5kb，所编码的蛋白属于酪氨酸激酶家族，称为BTK（bruton's tyrosine kinase）。研究证明，BTK为重要的细胞内信号蛋白，可通过多信号途径调控B细胞的生存和功能性反应。发生于BTK任何亚区上的突变均可导致其功能障碍，使原始B细胞向前B细胞的分化过程阻滞，成熟B细胞的寿命缩短。前B细胞虽可进行VDJ重排和正常产生μ链，但轻链基因的重排和表达有缺陷，因此前B细胞不能成熟为sIgM阳性B细胞。患儿T细胞的成熟过程、数目及功能基本正常。已证明，该病并非由X染色体上单一基因的缺陷所致，而是多基因异常的结果。

　　属于非受体酪氨酸蛋白激酶，该类激酶广泛参与细胞信号传导，影响细胞的存活、增殖和分化，Btk是B细胞发育成熟的关键因素。正常人除T细胞和浆细胞外，均有Btk的表达，而Btk基因突变只影响B细胞的数量，这说明Btk在B细胞的生长发育过程中起着至关重要的作用。

　　尽管80％～90％临床诊断为X-LA的病人依靠BTK突变检测确诊为X-LA，但是XLA的基因突变位点很多，与临床症状的相关性不强，同一家系中的X-LA病人临床表现很可能各不相同。来自突变基因的BTK蛋白还没有被完全认识，在蛋白质水平这些突变的结果还不清楚。

　　（二）实验室诊断

　　．一般检查  X-LA诊断的一般检查方法包括血清总免疫球蛋白检测和特异性抗体滴度检测等。

　　（1）血清总免疫球蛋白＜2.5g／L，IgG＜2.0g／L，其他免疫球蛋白缺少或极低，细胞免疫功能正常，是诊断本病的要点。6个月前患儿因为从母体获得IgG，检测血IgG没有价值。在5～9个月时，来自母体的IS基本消失，此时大多数正常婴儿的Ig降至最低点，IgG＜3.0g／L，IgA和IgM＜0.2g／L，造成诊断的困难。如不能确诊，应每隔3个月复测1次，正常婴儿的各种Ig均见上升，而本病患儿则仍处于低水平。

　　（2）外周血淋巴细胞数正常，其中T细胞的百分比上升。T／B细胞比值上升。

　　（3）其他检查：淋巴结及扁桃体活检缺乏生发中心和浆细胞。外周血单个核细胞用丝裂原或抗CD40或细胞因子刺激产生抗体减少或缺如。骨髓涂片找不到浆细胞。

　　．特殊检查

　　（1）X-LA患儿血液循环中缺乏成熟B细胞，可通过流式细胞术测定脐血中CD19+和（或）CD20+B细胞数目。此法对6个月前婴儿的诊断尤其重要。1995年，WHO免疫缺陷病研究小组也确定循环B细胞明显减少或缺乏是诊断X-LA的要素之一。另外，循环B淋巴细胞是鉴别X-LA和其他原发性免疫缺陷病，如暂时性低丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病的重要指标，它还可以区分重症感染、化疗和某些免疫抑制剂使用后的继发性免疫低下，以及肿瘤与蛋白丢失造成的IgG水平低下。WHO免疫缺陷病研究小组推荐使用流式细胞术检测成熟B细胞表面分化抗原19（CD19），通过CD19的百分比衡量循环B淋巴细胞数量。该小组认为：X-LA的CDl9通常＜0.5％，但由于试验上的误差，可能略微高于此值。近年来，基因序列分析也发现突变的X-LA中CDl9均＜1％。