治疗情感性精神障碍药物的监测及进展

        情感性精神障碍又称心境障碍，是一组以心境或情感显著而持久的高扬或低落为主要特征的精神障碍，常伴有相应思维、认识和行为的改变。临床上常表现为抑郁发作和躁狂发作，也有二者交替发作的情况，治疗情感性精神障碍药包括抗抑郁药（antidepressant）和抗躁狂药（antimanic drug）两种，其中临床TDM检测频率较高是抗抑郁药。

　　一、抗抑郁药进行TDM的必要性

　　抗抑郁药是内源性抑郁症，即缺乏明显的有机或社会原因的抑郁行为的治疗选择。这些药物也可用于治疗各种心理和情绪有关的其他疾病，包括焦虑症，强迫行为，饮食失调，滥用药物，失眠和慢性疼痛。它们的主要作用机制是调节中枢神经系统单胺类神经递质（儿茶酚胺类）如5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺。在血清浓度及临床疗效（响应或毒性）之间已经明确具有相互关系的基础上，强烈建议对大多数三环类抗抑郁药进行TDM。抗抑郁药的TDM在评估个体药代动力学、顺应性、联合给药检测、肾或肝脏疾病患者的治疗方面是有用的。

　　二、三环类抗抑郁药的药效学及药动学特征

　　（-）药效学特征

　　三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCAs）是临床治疗抑郁症的经典药物，主要包括丙米嗪（imipramine）、地昔帕明（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepin）等。该类药物通过抑制中枢神经突触前膜对5-羟色胺和（或）去甲肾上腺素等单胺类递质再摄取，提高突触间隙中上述递质浓度，发挥抗抑郁作用。但过量可致口渴、多汗、肌颤、抽搐、体位性低血压、房-室传导阻滞等严重的心律失常、心衰等毒性反应。口渴、多汗的轻度毒性反应亦可见于不少抑郁症患者。抑郁药的治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。虽然绝大多数抗抑郁药的临床疗效和血药浓度存在良好的线性关系，但阿米替林的血药浓度存在特殊的治疗窗（therapeutic window）现象，即低于治疗窗浓度无效，而高于治疗窗浓度不但出现毒副作用，且治疗作用反而下降。

　　（二）药动学特征

　　三环类抗抑郁药口服吸收快而完全，但因首过消除较强且个体差异大，故F变动大。多数抗抑郁药血浆蛋白结合率都在90％左右，游离药物可迅速分布至全身。表20-14总结了常用抗抑郁药的药动学参数特征。三环类抗抑郁药在治疗浓度内均属一级消除动力学，消除主要是经肝脏代谢。但丙米嗪、阿米替林、多塞平的去甲基代谢产物和原型药有相近的药理活性，对这些药物的TDM应同时测定原型药和去甲基代谢物。

　　抗抑郁药TDM一般均检测血清稳态谷浓度。抗凝剂、塑料试管及橡胶塞中的增塑剂，可改变这类药物在红细胞和血浆中的分配比，应避免使用。玻璃器皿可吸附该类药物，采用同批号玻璃器皿，并置于巳烷：正丙烷（99：1）液中超声预处理，可减少吸附及吸附差异的干扰。

　　三、三环类抗抑郁药的血药浓度监测方法及评价（一）TCAs的免疫学检测

　　目前有多种免疫学检测法可用于单个三环类抗抑郁药或多个药物定性、半定量或定量。免疫学检测的优点包括更小的样本量、简便的检测性能和快速的检测时间。三环类抗抑郁药免疫法的主要缺点是缺乏特异性，许多药物包括卡马西平、喹硫平、苯海拉明、赛庚啶、吩噻嗪和环苯扎林等，都可造成假阳性结果。由于众多治疗药物的干扰，假阳性结果可能导致患者的误诊误治。因此，免疫学检测结果应该考虑患者的临床用药史，慎重解释。

　　（二）TCAs的色谱法检测

　　正如上面所讨论，由于多种药物的干扰，三环类抗抑郁药的免疫学检测特异性较差。此外，由于其仲胺、叔胺代谢物也有活性，应同时进行母体药物和代谢产物的测量。色谱方法特异性高，且可同时检测母体药物和代谢产物，是目前TCAs检测的首选方法。由于TCAs的胺和羟化代谢物极性较大，难以衍生化以进行GC色谱分析，因此TCAs目前最常用的定量分析方法为HPLC-UV法。