抗病原微生物类治疗药物监测

        部分抗生素因特异性地作用于病原体特有的结构成分或代谢途径，有较高的选择性，如青霉素等。该类抗生素对人体较少或几乎没有直接毒性作用，安全范围较大，通常不需进行TDM。但也有不少抗生素在常用治疗剂量下即可对人体产生严重的毒性，如万古霉素（vancomycin）、氨基糖苷类（aminoglycosides）、氯霉素（chloramphenicol）等。

　　对这些抗生素特别是较长期应用时，进行TDM是必要的。表20-11列出了一些抗生素的药动学参数，以做TDM时的参考。

　　对这些抗生素的TDM一般均是测定的血清或血浆药物浓度，由于不同抗生素在体内分布能力不同，感染部位的药物浓度往往和血药浓度有差异。如氨基糖苷类抗生素因极性大，通过生物膜转运能力差，很难进入关节腔、纤维化病灶、脑脊液等，这些部位的药物浓度远远低于血药浓度。因此，解释抗生素类TDM结果时，应结合具体药物的体内过程特点和感染灶所在部位，综合考虑。绝不能机械地仅根据测定的血清（浆）药物浓度判断疗效，但毒性反应一般和血药浓度存在较好的相关性。

　　一、万古霉素的治疗药物监测

　　万古霉素（vancomycin）是从链霉菌中分离的一种三环糖肽，其针对革兰阳性菌具有时间依赖性的杀菌活性。万古霉素的主要作用方式是干扰细菌细胞壁的合成，可用于治疗由溶血性链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌引起的感染。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染率增加，万古霉素的使用获得了相当的关注。

　　（一）万古霉素的药效学及药动学特征

　　．药动学特征  万古霉素口服很难被吸收，口服万古霉素主要的临床适应证是治疗艰难梭状芽孢杆菌感染。然而，对于治疗威胁生命的耐药细菌感染时，万古霉素应静脉给药。万古霉素的治疗指数低，自开始使用以来，都建议对其谷浓度和峰浓度的进行常规检测，用于评估治疗效果和毒性。万古霉素在血清或血浆中主要与白蛋白结合，结合率平均约55％，但存在较大的个体差异（10％～82％）。万古霉素分布较复杂，双和三室模型能更好地预测浓度时间曲线，但用于调整剂量时，通常仍采用一室模型。

　　万古霉素在大多数患者中的V为0.39～0.9L／kg，分布半衰期为0.5～1小时，肾衰竭患者中延长。影响万古霉素的分布和渗透到组织和体液因素包括蛋白结合、组织类型、组织灌注、组织的炎症程度和糖尿病等。万古霉素主要通过肾小球滤过清除，药物清除与肌酐清除率也密切相关。小量由肾脏肾小管分泌而通过胆道清除。随着肾小球滤过下降，药物半衰期增加。万古霉素在不同年龄组（新生儿，儿童）和患者人群（烧伤者，肥胖的成年人）的消除和分布有显著差异。

       2．药效学特征  万古霉素杀灭细菌具有时间依赖性。保持万古霉素浓度在MIC以上，可达到理想的杀菌效果。保持游离万古霉素浓度／MIC为4时，可达到最高杀菌效应。万古霉素通常显示出非浓度依赖的抗菌活性（尤其是金黄色葡萄球菌），其AUC／MIC作为主要的疗效预测参数。一些药效学研究显示，AUC24／MIC分别为400或125时对金黄色葡萄球菌肺炎和肠球菌感染的疗效最佳。

　　较大的万古霉素剂量和高的谷浓度往往是必需的。虽然万古霉素注射存在一些不良影响，增加药物剂量的潜在利益是值得的。值得注意的是，早期万古霉素有关的肾毒性和耳毒性可能是由于早期药物配方中有杂质。更近期的研究评估显示，目前万古霉素（纯度＞90％）的制剂表现出低得多的（虽然不是完全没有）不良反应风险，除非与其他损害听力或肾功能的药物合用，如氨基糖苷类抗生素。

　　（二）万古霉素治疗药物监测和推荐指南

　　万古霉素的TDM旨在更好的治疗和降低毒性风险；然而直到最近，最优的TDM建议仍有争议。表20-12列出了目前需要进行万古霉素TDM的适应证和目标浓度。抗菌药达到MIC的多倍以上的浓度时才能抵抗微生物同时避免潜在的不利影响，这也是血清万古霉素浓度的监测和调整的首要前提。