抗肿瘤药物的治疗药物监测进展

        一、抗肿瘤药物进行治疗药物监测的必要性

　　临床进行抗肿瘤治疗时通常使用一系列作用机制不同的药物或药物组合。基于遗传变异（生殖细胞和体细胞）、生理学和临床状态、药物相互作用等因素，这些药物的药代动力学和药效学变化个体差异极大。此外，许多化疗药物以前体药物形式存在，需要生物转化以发挥治疗作用，大量证据表明，生物转化效率的个体差异也是导致药物毒性反应和（或）治疗失败的主要因素。因此，目前的抗恶性肿瘤药（antineoplastic drug）使用也推荐进行TDM，以区分疗效不佳是肿瘤细胞产生抗药性还是未达有效治疗浓度，以及监测和减少毒性反应的发生。

　　然而传统的TDM对抗癌药物的应用非常有限，目前只有白消安和甲氨蝶呤在临床上有常规监测，这里主要讨论甲氨蝶呤的TDM。表20-10列出了抗代谢药物的药代动力学参数和特性。

　　二、甲氨蝶呤的治疗药物监测

　　甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种抗代谢药，广泛用于治疗肿瘤和非肿瘤性疾病。在某些情况下，如风湿性疾病，甲氨蝶呤需要低剂量长期给药。已确定甲氨蝶呤危及生命的毒性与剂量和血药浓度具有相关性。但是，暴露于高浓度的时间比浓度本身更重要。甲酰四氢叶酸的"救援"治疗允许甲氨蝶呤高剂量的治疗，TDM是高剂量甲氨蝶呤治疗的一个标准组成部分。一般在甲氨蝶呤开始摄入24小时后开始测量。每天测量一次，根据测得的药物浓度和建立的列线图，调整亚叶酸剂量。甲氨蝶呤监测一般持续至浓度低于50nmol／L的浓度阈值，在这时可停止甲酰四氢叶酸的使用。这种简单的药物浓度监测，显著降低了大剂量甲氨蝶呤治疗严重的、危及生命的毒性发生率。

　　（一）甲氨蝶呤的药效学及药动学特征

　　甲氨蝶呤已证明对以下疾病有效：

　　（1）儿童急性淋巴细胞白血病。

　　（2）女性绒癌及相关滋养细胞肿瘤。

　　（3）乳腺癌、舌癌、咽癌和睾丸癌。

　　（4）白血病缓解。

　　（5）严重的衰弱牛皮癣。

　　高剂量甲氨蝶呤加随后的亚叶酸钙治疗对肺癌和骨性肉瘤是有效的。鞘内注射对脑膜白血病或淋巴瘤治疗有效。

　　甲氨蝶呤通过减少可用的嘧啶核苷酸抑制DNA合成。甲氨蝶呤竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，从而降低嘧啶核苷酸甲基化必不可少的四氢叶酸浓度和嘧啶核苷酸合成率。亚叶酸钙是叶酸类似物用于缓解甲氨蝶呤抑制的宿主细胞：作为合成的二氢叶酸还原酶底物，亚叶酸钙给药后允许重新开始四氢叶酸依赖的嘧啶合成和DNA合成。甲氨蝶呤是一种非特异性的细胞毒素，为了杀伤肿瘤细胞而适当延长的血药浓度可能会导致严重的不必要的细胞毒性作用，如骨髓抑制、胃肠道黏膜炎、肝硬化。

        在使用大剂量甲氨蝶呤单剂（＞50mg／m2体表面积）后，分别在用药后24h、48h及72h采血测定血清（浆）甲氨蝶呤浓度，其最小中毒浓度分别为10μmol／L、1μmol／L和0.1 mol／L。当上述任一时间点的甲氨蝶呤血药浓度超过相应最小甲毒浓度值，应立即开始使用甲酰四氢叶酸进行补救。

　　此外，因甲氨蝶呤主要从肾脏排泄，其pKa为5.5，在酸性尿中易结晶析出，阻塞肾小管导致肾损伤，延缓其肾排泄，升高血药浓度，在高血药浓度时尤易发生。故大剂量甲氨蝶呤治疗期间应特别注意碱化尿液并维持尿量。

　　高剂量（＞50mg／m2）治疗期间监测甲氨蝶呤血清浓度是为了确定亚叶酸钙积极干预的起始给药时间。高剂量治疗后指示潜在毒性作用的血清浓度标准如下：