免疫抑制药物的血药浓度监测

        免疫抑制剂（immunosuppressive drugs），能够抑制免疫反应的药物，用于治疗自身免疫性疾病，过敏症，多发性骨髓瘤，慢性肾炎，以及器官移植。有效药物浓度和有毒的阈值被提出，并广泛使用以优化这些药物的药量。TDM对于优化免疫抑制剂的治疗是重要的，因为剂量不足的严重后果（如移植物排斥）和过量的严重后果（如机会性感染的风险）。TDM也可以防止药物相关毒性（如肾损害）的发生，可用于评估顺应性。

　　一、免疫抑制剂药物的分类及临床应用进展

　　以环孢素A为代表的低毒性新免疫抑制剂问世，已基本取代了不良反应严重的糖皮质激素、环磷酰胺等，广泛用于器官移植后长期抗排斥和多种自身免疫性疾病的治疗。可以说当代器官移植术的进步，这类新免疫抑制剂发挥了重要作用。由于器官移植后往往需长期甚至终身抗排斥治疗，因此，借助于TDM保证免疫抑制剂使用的有效性和安全性，实属必要。免疫抑制剂的TDM，已列为器官移植术后的常规检查项目。目前用于临床器官移植抗排斥反应的免疫抑制剂主要有3类，如表20-7。免疫抑制剂的药代动力学参数总结于表20-8中，以供这些药物进行TDM时参考。

　　二、环孢素A的治疗药物检测

　　环孢素A广泛用于器官移植后的抗排斥及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽无其他免疫抑制剂的骨髓抑制等毒性作用，但仍存在肝、肾损害、震颤、高血压、多毛等不良反应。过量易诱发感染，长期使用可增加癌症发生率。其治疗作用及毒性反应都与血药浓度相关。抗排斥治疗为预防性长期用药，所用剂量大，而在最常见的肾、肝移植时，其肾、肝毒性难以和早期排斥反应区别。

　　（一）环孢素A的药效学及药动学特征

　　环孢素A（cyclosporin A）也称环孢素，为环孢菌培养基中提取的高脂溶性肽类大分子。

　　1．药动学特征  环孢素A的药动学有独特之处，并随移植物的种类及功能恢复而变化。口服及肌内注射均吸收慢、不完全并且不规则，tp约4～6h，F波动在5％～40％，故剂量与血药浓度和效应的相关性差。微乳剂的F可达40％，并在剂量与血药浓度及药物效应间有较好的相关性。该药在血液中95％以上和血细胞及血浆蛋白结合，与血细胞（主要是红细胞）结合部分约占90％。其分布呈多室模型，易分布至细胞内。V波动大，平均约17L／kg体重。消除需先经代谢转化为30余种代谢物，再由肾、胆道排泄。其消除呈双相，首先是半衰期约3～7h的快消除相，继之因细胞中药物转运出，出现半衰期约18～25h的慢消除相。

       2．药效学特征  环孢素A脂溶性高，易进入淋巴细胞内并和胞内环孢素结合蛋白结合，形成有药理活性的复合物。该复合物可抑制Ca2＋／钙调素活化的丝氨酸／苏氨酸钙调磷酸酶，进而抑制胞质中T细胞激活核因子的去磷酸化，下调IL2、IL3、IL4、IL12、TNFα、G-CSF、M-CSF等多种细胞因子的表达，上调TGF-β的表达，从而选择性抑制TH细胞的增殖、活化，减少干扰素生成等，产生主要抑制T细胞功能，而对B细胞及自然杀伤细胞影响小的选择性免疫调节作用。

　　环孢素A抗排斥治疗全血稳态谷浓度（免疫法）参考值：术后1个月内为0.35～0.45μg／ml，第2个月内为0.25～0.35μg／ml，第3个月内为0.25～0.30μg／ml，第4个月起维持在0.15～0.25μg／ml。最小中毒浓度为0.60μg／ml。肾移植后的抗排斥治疗可将稳态浓度控制在上述治疗浓度范围的下界，而心、肝、胰等移植时，则应控制在上述治疗浓度范围的上界。

　  （二）环孢素A的血药浓度监测方法及评价

　　1．免疫学方法检测环孢素A  目前有多种不同的免疫法检测试剂盒测量全血环孢素A，绝大部分的环孢素A免疫学检测都是半自动化的，需要全血预处理步骤。其主要步骤为加入提取试剂如甲醇到全血样本，然后将溶血样本离心，取上清液上机分析。而一些采用CEDIA方法的系统在加入提取试剂后不需要离心，可直接上机检测。尽管免疫学方法存在环孢素代谢物显著的交叉反应性，仍使用于超过80％的临床实验室。目前免疫学检测方法分析环孢素A存在的主要问题如下：