强心苷类与抗心律失常药物的治疗药物监测

       一、地高辛的治疗浓度监测

　　目前临床使用的强心苷类有毒毛花苷K（stro-phanthin K）、去乙酰毛花苷（deslanoside）即西地兰（cedilanid）、地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）等。其中前两者因极性高，口服难以吸收，仅有注射剂型，注射后起效快，消除也快，作用维持时间短，故仅供急症短期使用，一般不需进行TDM。洋地黄毒苷可口服，但起效慢，·消除也慢，一旦中毒很难解救，现临床少用。而地高辛既可口服，起效及作用维持时间又介于前两类之间，故在需长期使用强心苷时，一般均选地高辛。

　　地高辛由于其生物利用度及药动学的个体差异大，治疗窗范围窄，治疗剂量与中毒剂量接近，临床中极易发生中毒反应或剂量不足，因此在临床上使用地高辛时需要进行TDM。

　　（一）地高辛的药效学及药动学特征

　　1．药效学特征  治疗浓度的强心苷可轻度抑制心肌细胞膜上的Na＋，K＋-ATP酶，胞内Na＋增多，发生2Na＋←→Ca2＋交换增多，使胞内Ca2＋浓度升高，Ca2＋触发的兴奋-收缩耦联增强，产生正性肌力作用，增加心输出量，降低窦性节律，减慢房室传导等作用。用于治疗慢性充血性心衰、心房纤颤及心房扑动等。主要毒性反应包括消化道症状、中枢神经系统毒性反应及心脏毒性反应。心脏毒性反应表现为各种心律失常，往往导致死亡，其临床表现与其治疗疾病的原有症状难以区分。强心苷类药物的治疗作用及毒性反应均呈血药浓度依赖性。

　　地高辛治疗慢性充血性心衰，成人血清治疗浓度参考范围较长期均规定为0.8～2.0ng／ml，但当血清浓度超过1.5ng／ml便有部分病人出现毒性反应，而超过2.0ng／ml后，毒性反应的发生率呈指数式急剧增加。由于现推荐地高辛每日用药一剂的方法，加之前述体内分布特点，其TDM多在达稳态后的某次用药前取血测定，即监测（Css）min，确保心肌浓度与血药浓度比值恒定。因此，主张其（Css）min的参考范围为0.5～0.8ng／ml更合适。

　　但治疗心房纤颤和心房扑动时，多数病人可耐受2.0ng／ml甚至更高的血药浓度。因为此时轻度中毒所致的房室传导阻滞和心房肌节律性升高，有利于减慢心室率而发挥治疗作用。此外，儿童对地高辛的毒性作用有较高耐受性，在血药浓度≤3.5ng／ml时，较少发生毒性反应。

　　2．药动学  地高辛以片剂和酊剂供口服，在胃肠道以被动扩散方式吸收。片剂的F约60％～80％，酊剂可达80％～100％，个体差异较大。我国仅用片剂，影响片剂生物利用度的主要因素是地高辛颗粒大小和溶出度。因此，对长期使用地高辛者，应尽量用同一厂家同批号的产品。地高辛片剂口服后的tp2～3h，血浆蛋白结合率约25％。其分布属二室模型，约8～12h进入消除相。地高辛在体内主要分布在肾、心、肝等脏器中，心肌浓度约是血清浓度的15～30倍以上，但只有在分布达到平衡后的消除相，心肌等组织与血清浓度的比值才较恒定。故取样时间应在消除相内（服药后12h以上）。V约5L／kg体重。

　　地高辛消除属一级动力学，消除半衰期成人约40h（30～51h），儿童约30h（11～50h）。60％～90％以原型经肾小球滤过或肾小管排泌。仅有约10％在体内通过氢化、水解、结合反应代谢。另有约7％处于肠-肝循环。但在肾功能减退时，代谢及肠-肝循环比率可明显升高，并可使消除半衰期延长，血药浓度显著升高。

　　（二）地高辛的血药浓度监测方法及评价

　　地高辛进行TDM的方法主要有免疫学方法和色谱法，其中免疫学方法在临床使用更为普遍。地高辛的主要代谢产物是：异羟洋地黄毒苷配基，异羟基洋地黄毒苷，异羟基洋地黄毒苷配基双洋地黄毒糖苷等。因为各种检测方法抗体特异性不同，不同试剂盒中地高辛的代谢产物发生交叉反应性变异很大。因此，采用免疫学方法进行地高辛的TDM时，应详细了解各种影响因素。

　　HPLC检测相对更为特异，其检测获得的血清中地高辛浓度，往往低于相应地高辛免疫测定法得到的浓度。在患有心血管疾病，但无肾脏疾病、肝脏疾病或糖尿病的患者中，免疫学方法所得结果与色谱法获得结果相当；但对于具有肾脏疾病、肝脏疾病或糖尿病的患者，免疫学方法获得的结果则明显高于色谱法约0.3～1.1ng／ml。目前检测地高辛的参考方法仍是HPLC／MS或HPLC／MS／MS。