抗癫痫药物的治疗药物监测

       癫痫（epilepsy）是大脑局部神经元异常高频放电并向周围扩散所致的反复发作的慢性疾病。抗癫痫药（anti-epileptic drugs）是一类通过不同作用机制，抑制异常高频放电的形成和（或）扩散，控制和预防癫痫发作的药物。例如，通过增强大脑内γ-氨墓丁酸（GABA）介导的神经传递或抑制兴奋性过程（如电压或配体门控离子通道、谷氨酸介导的神经传递）。因此，并不奇怪有些药物也可用作镇静药，治疗神经痛、偏头痛、精神疾病和治疗成瘾。

　　传统的抗癫痫药物目前仍广泛使用，包括丙戊酸（valproic acid）、苯妥英钠（phenytoin sodium）、苯巴比妥（phenobarbital）、扑米酮（primidone）、卡马西平（carbamazepine）、乙琥胺（ethosuximide）等。

　　这些药物具有服用周期长、有效剂量存在明显的个体差异、治疗窗窄、毒性较大的特点，其中苯妥英钠在治疗浓度范围内存在非线性动力学消除，其毒性反应和患者发作症状有类似，临床医生凭经验给药往往难以达到理想的治疗效果。而大多数抗癫痫药物的治疗效应和毒性反应与其血清浓度有关，TDM可显著提高其治疗的安全有效性。

　　地西泮和劳拉西泮主要静脉注射用于癫痫大发作持续状态的抢救，仅一两次使用，控制大发作持续状态后即改用其他药物口服，故一般不需要进行TDM。表20-4列举了目前常用抗癫痫药的药动学参数及代谢相关特性，供这些药物进行TDM时参考。下面以丙戊酸钠为代表介绍这类药物TDM的相关进展。

        一、丙戊酸钠的治疗药物监测

　　丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）是一种对多种类型癫痫发作都有效的一线广谱抗癫痫药，主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作、全身强直阵挛发作（大发作，GTCS）的治疗。该药物抑制GABA转氨酶，使得大脑中的GABA浓度增加。GABA是中枢神经系统突触前和突触后放电的强效抑制剂。丙戊酸调节突触钠离子通道，通过延长失活降低了神经元对高频的响应能力。这可以部分对抗强直阵挛发作。本部分以VPA为传统抗癫痫药物的代表介绍其TDM及相关进展。

　　（一）丙戊酸的药效学和药动学特征

　　丙戊酸口服吸收快而完全，各种剂型生物利用度近100％，V为0.1～0.5L／kg，丙戊酸蛋白结合率高（＞90％），但随着浓度的增加蛋白结合减少，导致一些患者体内呈现出非线性动力学特征。口服常规片剂或溶液后1～4个小时达到峰浓度，但肠溶和缓释制剂以及与食物一起服用会延长其达峰时间。丙戊酸钠在体内主要通过肝脏代谢，丙戊酸的消除半衰期约8～15小时，儿童比成人半衰期短。

　　丙戊酸的有效血药浓度为50～100mg／L，大于100mg／L的浓度会引起肝毒性和急性中毒性脑病。在临床使用过程中，丙戊酸钠存在治疗指数低、安全范围窄、体内过程和疗效个体差异较大等特点，其不良反应与血药浓度密切相关。

　　（二）丙戊酸治疗药物监测的方法及评价

　　抗癫痫药物是首批监测以建立适当的剂量的药物。目前TDM检测丙戊酸血药浓度的方法主要有HPLC法、FPIA法及一些快速检测方法。HPLC法和FPIA法测定VPA的精密度、准确度均较高，符合临床要求，质控结果良好。FPIA法的检测结果与HPLC法的相关性良好，但前者的检测结果显著高于后者。最近有市售的EMIT法试剂盒可检测VPA，其与FPIA法同为免疫学方法，二者检测结果的相关较高，但EMIT法较FPIA法的检测值更高。

　　（三）丙戊酸的血药浓度影响因素

　　1．血浆蛋白结合率的改变  丙戊酸血浆蛋白结合率高，故患者若存在肝纤维化、肾病综合征等血浆白蛋白减少的情况，以及存在竞争蛋白结合的物质，如同时使用了苯妥英钠、水杨酸类、保泰松、磺胺类、抗甲亢药磺酰脲类药物等，血尿素、胆红素浓度升高，均可使游离丙戊酸升高而总浓度无改变，甚至反而减少。解释结果时须注意有无上述情况。