常见肿瘤分子靶向药物的个体化诊断

       选择性靶向药物治疗肿瘤能克服常规治疗的弱点，明显增强抗肿瘤的活性，减少对正常组织的毒性。随着分子生物学和遗传学技术的发展，发现肿瘤相关基因（癌基因／抑癌基因）突变及其突变产物，或肿瘤伴随的特异蛋白可以作为肿瘤治疗的特异靶点，并成功开发出多种肿瘤特异代谢位点的药物，如格列卫治疗CML。选择性靶向药物的研究和开发，使得肿瘤治疗进入个体化时代，有效降低肿瘤化学治疗的副作用，使得肿瘤治疗的缓解率大大增加。目前分子靶向治疗已取得了很多重要的进展，并成为抗肿瘤药物的开发的最重要的研究方向。

       一、抗体

      （一）抗C-erbB2

       赫赛汀（Herceptin）是能直接对抗c-erbB2生长因子受体的人源单抗，可下调c-erbB2引起的细胞内信号从而引起细胞凋亡，属抗体依赖的细胞毒作用。Herceptin已被FDA批准用于Her-2／neu过表达的早期乳腺癌的辅助治疗及晚期乳腺癌患者的姑息治疗。Her-2／neu基因过表达患者，对三苯氧胺治疗无效，对CMF化疗往往耐药，可能对阿霉素更敏感，对Herceptin治疗有效。

      （二）西妥昔单抗和帕尼单抗

       西妥昔单抗（erbitux，爱必妥）是针对EGFR的人鼠嵌合单克隆抗体，通过与EGFR的细胞外结构域高度结合，从而竞争性抑制EGFR配体的功能，可用于由EGFR突变引起的转移性结直肠癌的靶向治疗。帕尼单抗（panitumumab）是完全人源IgG2抗EGFR单抗，通过阻断EGF和TGF-a，与肿瘤细胞上的EGFR结合，诱导EGFR的内化，进而消除EGFR介导的细胞效应。帕尼单抗单药治疗既往失败的转移性结直肠癌，可以降低46％的肿瘤进展风险，部分有效率（PR）达到8％。

       靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗仅适用于无K-ras突变的结直肠癌患者，对K-ras突变患者无效。K-ras突变在结直肠癌中发生比例大约为40％，突变热点在第12和13密码子（表18-6），少数为第61密码子，K-ras野生型患者可在西妥昔单抗和帕尼单抗治疗中获益。

       近年来许多研究表明，BRAF V600E突变、PTEN基因低表达和PI3KCA基因突变的患者，西妥昔单抗治疗有效率低。因此使用西妥昔单抗靶向治疗前，有必要对患者的K-ras、BRAF和PI3KCA基因突变情况和PTEN基因表达水平进行检测。

      （三）抗CD52抗体

       CD52广泛表达于正常及恶性的T、B淋巴细胞表面，在NK细胞、单核细胞、巨噬细胞表面也有表达，但在造血干细胞和成熟浆细胞表面无表达。抗CD52抗体（alemtuzumab，阿伦单抗）和细胞表面的CD52分子结合以后，其抗体依赖的细胞溶解作用可杀死白血病细胞，目前被FDA批准用于B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）的一线治疗。

       此外其他针对细胞表面分化抗原如CD33等的单克隆抗体已经上市，和免疫毒素calicheamicin（卡奇霉素）结合的抗CD33抗体（Gemtuzumab吉妥单抗，Ozogamicin奥佐米星，Mylotarg麦罗塔）被FDA批准用于60岁以上的CD33阳性的急性白血病（AML）患者的治疗。

        二、酪氨酸激酶抑制剂

       （一）以Abl激酶、PDGFR-α和C-kit为靶点的靶向药物格列卫（Glievec）

        Glievec（伊马替尼）是Ab1激酶抑制剂，于2002年被美国FDA批准用于慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的治疗。90％以上CML患者可检出Ph染色体（9；22染色体易位），易位后形成BCR-ABL基因，表达Bcr-Ab1蛋白（酪氨酸激酶），可引起Ab1酪氨酸激酶持续激活，使白细胞过分增殖并最终导致CML的发生。Glievec能明显抑制酪氨酸激酶活性而减少白血病细胞，同时恢复正常的骨髓造血功能。