药源性糖代谢紊乱发现与研究

        药源性糖代谢紊乱（drug-induced disturbance of glucose）是指由应用某些药物引起的糖代谢异常，包括高血糖和低血糖。前者根据血糖升高的程度又分为糖尿病和糖耐量受损，严重时可引起糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗性昏迷。

　　一、药源性糖尿病

　　（一）药源性高血糖的药物

　　1．抗肿瘤药物  抗肿瘤药物与糖代谢关系密切，一方面糖酵解过程中的酶可作为抗肿瘤药物作用的靶点，用于设计新型药物，另一方面有些化疗药物又可导致糖尿病的发生。

　　（1）糖酵解与肿瘤治疗靶点：1930年，Otto Warburg就提出肿瘤细胞主要通过糖酵解产生ATP作为其主要的能量来源。根据Warburg的观点，由于通过糖酵解只能产生2分子ATP，而通过线粒体氧化磷酸化则产生36分子ATP，故肿瘤细胞糖利用率显著加快以维持其能量供应。近年来，人们开始关注通过抑制肿瘤细胞的能量代谢途径来达到治疗肿瘤的目的。研究发现，抑制糖酵解过程具有抑制肿瘤细胞增殖和杀伤肿瘤细胞的作用。

　　根据Warburg原理可以设计新型抗肿瘤药物。这些药物涉及糖酵解的酶和参与代谢的调节剂，目前主要发现的作用靶点包括：①己糖激酶，其抑制剂如2-脱氧葡萄糖、氯尼达明、甲基茉莉酮、3-溴丙酮酸乙酯等；②6-磷酸葡萄糖异构酶，抑制剂如D-6-磷酸果糖、6-磷酸葡糖酸等；③磷酸果糖激酶1（PEK1），果糖-2，6-二磷酸激酶3是PEK1活性的重要调节剂，可以调控2，6-二磷酸果糖的合成和降解，2，6-二磷酸果糖是PEK1的变构调节剂；④缩醛酶，此酶催化1，6-二磷酸果糖生成3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮。3-脱氧-3-氟代-D-葡萄糖和4-脱氧4-氟代-D-葡萄糖是缩醛酶的抑制剂。此外还有磷酸丙糖异构酶、3-磷酸甘油醛脱氢酶、磷酸甘油酸酯激酶、磷酸甘油酸变位酶、烯醇酶、丙酮酸激酶、乳酸脱氢酶等可能作用抗肿瘤靶点。

　　（2）化疗药物诱发糖尿病：在化疗过程中或化疗后新发糖尿病病例越来越多见。化疗药物可能会直接损害胰岛细胞功能，并最终导致糖耐量异常或糖尿病的发生。如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、顺铂等化疗药物，D丝裂霉素、门冬酰胺酶可导致胰腺毒性，并诱发糖尿病。美国糖尿病学会（ADA）和美国癌症学会（ACS）曾联合发表声明，回顾并探讨了有关糖尿病与肿瘤之间的复杂关系，认为恶性肿瘤与糖尿病并存时，相互作用，加重病情，恶化预后。

　　目前化疗药物诱发糖尿病的机制尚不明确，综合分析考虑下列几种可能：①化疗药物对胰岛β细胞的直接损害，抑制胰岛素的合成及分泌，从而影响血糖代谢；②部分化疗药物可引起肝细胞损害，影响肝脏对葡萄糖的摄取及转化；③糖尿病患者糖酵解中3个关键酶，己糖激酶、磷酸果糖激酶，丙酮激酶活性易被化疗药物抑制，使糖消耗减少；④由于进食少，肝糖原、肌糖原、脂肪、蛋白分解增多导致血糖增高；⑤恶性肿瘤与糖尿病发病均有一定遗传基础，与基因缺失或基因突变有关；⑥某些宏量与微量元素的作用，糖尿病病人锌、镁、锰、铁、钙等代谢异常，致多种元素缺失，而以上元素与恶性肿瘤密切相关；⑦与血管内皮生长因子、内皮素等有关。

　　2．免疫抑制剂  临床上，移植后糖尿病首先由Starzl于1964年在肾移植患者中发现，当时认为糖皮质激素的大量使用是导致该病发生的根源。其后的研究发现免疫抑制剂，如他克莫司（FK506）和环孢素A（CsA）也有导致糖尿病的副作用。器官移植后由于使用免疫抑制剂，高血糖的发生率明显增加，欧美国家的发生率为4%～20%，其中CsA大约为2.1%～4%，而FK506在成人中则高达10%～20%。其引起高血糖的机制为对胰岛β细胞的直接毒性作用，引起高血糖呈剂量依赖性。他克莫司抑制胰岛β细胞胰岛素基因转录。

　　"2003年移植术后新发糖尿病国际指南"建议，器官移植术的患者，均应在术前对患者进行血糖、血脂的检查，对于具有糖尿病高危因素的患者，术后应选择对血糖影响小的免疫抑制剂如环孢素A。术后患者应常规监测血糖，术后第4个月应每周查血糖4次，术后第4年应每3个月查血糖4次，以后每年监测血糖。移植术后新发糖尿病的治疗包括控制饮食、生活方式改善、口服降糖药物或使用胰岛素治疗，应避免使用对移植器官有损害的口服降糖药物。