恶性肿瘤及其个体化治疗的实验诊断与应用概述

　　近年来，恶性肿瘤的实验诊断的研究十分活跃，一是对一些传统的肿瘤标志物的诊断价值有了更加明确或者新的认识；二是发现了一些新的肿瘤标志物；三是随着个体化医学时代的到来，恶性肿瘤的个体化实验诊断获得了重要进展。

　　一、肿瘤标志物的概念

　　肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和（或）升高，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。

　　理想的肿瘤标志物应具有以下特性：①灵敏度高，能早期发现肿瘤、早期诊断：②特异性好，即肿瘤患者为阳性，而非恶性肿瘤患者为阴性，能鉴别良、恶性肿瘤：③能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性；④与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关，即肿瘤越大或越晚期，肿瘤标志物浓度越高：⑤监测肿瘤治疗效果，即肿瘤标志物浓度增高或降低与治疗效果密切相关；⑥监测肿瘤的复发，即肿瘤治疗后肿瘤标志物浓度降低，肿瘤复发时明显升高；⑦预测肿瘤的预后，即肿瘤标志物浓度越高，预后越差，反之亦然。但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求。

　　TM含量很少，存在于病人的细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外（血液、体液或组织）中，常用灵敏的化学发光免疫分析法（CLIA）、时间分辨荧光免疫分析、酶联免疫分析法（ELISA）等方法进行测定。检测肿瘤患者血液或体液中的TM，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后评价具有较高的价值。

　　二、肿瘤标志物的分类

　　当前，有关肿瘤标志物的研究十分活跃，人们积极寻找新的肿瘤标志物以提升其对肿瘤的实验诊断价值和能力，现有的肿瘤标志物根据其生物化学特性可以分为：

　　1．酶及其同工酶类  如神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是一种糖酵解酶，其存在于神经组织等部位，在神经内分泌器官相关肿瘤中升高。又如激肽释放酶，是一类丝氨酸蛋白酶，其可以将激肽原催化为激肽，已经证实激肽释放酶家族中的许多成员可以作为肿瘤标志物，用于前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和睾丸癌等的诊断。

　　2．胚胎抗原和蛋白类  如本周蛋白是世界上首次发现的肿瘤标志物，用于多发性骨髓瘤的诊断，其化学本质是尿液中的游离免疫球蛋白轻链。胚胎抗原包括甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），前者主要用于原发性肝细胞癌和胚胎细胞肿瘤的诊断，后者主要用于大肠癌的诊断。

　　3．激素类  如人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）可用于女性葡萄胎和绒毛膜癌的诊断，亦可用于男性睾丸癌的诊断。人降钙素（hCT）是用于诊断和监测甲状腺髓样癌的特异和敏感的肿瘤标志物。

　　4．糖链抗原  糖链抗原类肿瘤标志物是肿瘤细胞表面的抗原或者由肿瘤细胞分泌的糖蛋白，这类肿瘤标志物较多，如CA125、CA15-3、CA19-9等，其中"CA"是"糖链抗原（carbohydrate antigen）"的缩写，后面的数字代表生产该抗原的肿瘤细胞系编号。

　　5．癌基因产物  主要包括癌基因和抑癌基因蛋白标志物，前者如ras基因突变多见于神经母细胞瘤、消化道肿瘤、膀胱癌和乳腺癌，后者如视网膜母细胞瘤基因（RB基因）突变的个体易患视网膜母细胞瘤，结肠腺瘤性息肉病（APC）基因突变易导致遗传性结肠癌的发生。随着肿瘤遗传学研究越来越多，可用于肿瘤诊断的癌基因及其蛋白标志物必将越来越多。

　　6．特殊蛋白质  大多数实体肿瘤由上皮细胞衍生而来，当肿瘤细胞快速分化、增殖时，一些正常组织中不出现的细胞类型或组分大量出现，如细胞支架的角蛋白，可成为肿瘤标志物。CYFRA 21-1，是角蛋白CKl9的一种，对非小细胞肺癌有较高的诊断价值。

　　三、实验诊断在恶性肿瘤诊断中的作用

　　恶性肿瘤的诊断依赖于临床诊断、影像学诊断、实验室诊断和病理诊断的综合应用。几乎所有的实验诊断项目均可以在不同的肿瘤诊断中得到应用，一些实验诊断项目与肿瘤的发生发展关系较为密切，可专门用于肿瘤的实验诊断，如各种肿瘤标志物；另一些不专门用于肿瘤的实验诊断，但可以用于判断肿瘤所引起的脏器功能状态的改变，肿瘤或其治疗所引起的并发症的诊断，如肝功能试验、肾功能试验、血细胞一般检验等。