线粒体病

        一、概述

        线粒体病是线粒体受损、功能异常所致的疾病，命名常以受累的器官部位命名，如①线粒体肌病：线粒体病变以骨骼肌为主；②线粒体脑病：病变侵犯中枢神经系统为主；③线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy）：病变同时侵犯骨骼肌和中枢神经系统。线粒体病实验诊断（laboratory diagnosis of mitochondrial disease）是采用生物化学分析方法检测患者机体生化标志物，用分子遗传学技术对患者体细胞进行线粒体（mitochondrion）相关基因检测、分析，诊断线粒体病。

        二、临床表现

        临床表现取决于受累部位：①神经系统：惊厥、痉挛、听力障碍、痴呆、40岁之前的中风症状、平衡功能异常以及周神经病变等，如累及视神经系统的Leber遗传性视神经疾病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）、神经病、共济失调及色素性视网膜炎（neuropathy，ataxia and retinitis pigmentosa，NARP）；②眼：眼球运动动障碍（眼外肌麻痹）、眼睑下垂（上睑下垂）、失明（视神经萎缩、视网膜炎）、白内障；③心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞：④肝：肝功能衰竭[仅在线粒体DNA（mtDNA）缺失综合征中常见]；⑤肾：肌红蛋白尿、范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）：⑥骨骼肌：运动障碍、肌无力、抽筋。如肌阵挛性癫痫伴碎红肌纤维病（myoclonic epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF）；⑦消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻；⑧胰腺：糖尿病。线粒体病常累及多系统。如线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）、线粒体神经消化道脑肌病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE）。

        三、实验诊断

       生化测定是常用的实验技术。线粒体含三羧酸循环所需的全部酶类，主要功能是通过氧化磷酸化合成ATP，为细胞提供能量，线粒体病导致细胞能量代谢障碍。检测血清中的乳酸、丙酮酸、血氨浓度水平；检测脑脊液的蛋白质浓度；肌肉活检与酶学分析，检测线粒体呼吸链功能，如琥珀酸脱氢酶活力，细胞色素C氧化酶等；组织化学分析，可检测碎红肌纤维等，均可反映线粒体受损情况，进而诊断线粒体病。线粒体有自身的DNA（mtDNA）。mtDNA分子编码两类rRNA（12S和16SrRNA），22种tRNA及13种与细胞氧化磷酸化（oxidative phosohorylation，OXPHOS）有关的多肽链亚单位。已发现50多种mtDNA点突变和100多种mtDNA重排与人类疾病相关联。一些mtDNA基因的单个突变即可导致疾病，如3243nt突变致MELAS和糖尿病；3460nt和11 778nt突变致LHON；另一些则需两个以上基因相互协同作用才能致病。分子遗传学检测mtDNA的突变位点或mtDNA全序列检测可实验诊断线粒体病。

        四、评价

        线粒体遗传病的遗传方式影响其临床表现与实验诊断。该病有2种遗传方式：①由核基因（核DNA）突变所致的线粒体病符合孟德尔遗传方式，呈常染色体隐性或显性遗传。需要遗传标志、关联研究、连锁分析等综合手段才能诊断；②子代的线粒体遗传自母亲，由线粒体基因（mtDNA）突变所致的线粒体病呈母系遗传。如果家系中发现一些成员有相同的临床表现，而且是从受累的女性传递下来，强烈提示线粒体病。mtDNA有自身的遗传体系，能够独立地复制、转录和翻译，但基因数量有限。目前已完成了人类线粒体基因组（mitochondrial genome）的序列测定，可通过直接测序或检测突变点，诊断mtDNA突变所致的线粒体病。

人类体细胞（包括卵细胞）只有一个细胞核但有数以百计的线粒体，一个细胞可同时包含正常和变异的线粒体，两者之间的比例决定了细胞是否正常，线粒体病的症状也因人而异。将线粒体病遗传给孩子的风险取决于很多因素，包括疾病是由哪种基因引起的，是核DNA还是mtDNA。具mtDNA突变的病人，其表型与氧化磷酸化缺陷的严重程度及各器官系统对能量的依赖性密切相关；mtDNA突变具有阈值效应，当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现。因此，线粒体遗传病并不像突变的mtDNA基因那样常见。线粒体病的表现形式复杂多样且可相互重叠，常涉及多个系统或器官，往往那些依赖于有氧代谢的组织和器官如心、脑和肌肉最先受累，而且症状突出。