常用的筛查试验与血清标志物

     产前筛查：遗传病的产前诊断常常涉及胎儿细胞的采集，对母胎均存在潜在风险，不可能对所有孕妇实施。产前筛查通常采用对胎儿低风险或无风险的方法，从孕妇群体中发现怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断。目前所说的产前筛查通常是指通过母体血清标志物的检测来发现怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，因此也可称作母血清产前筛查，是产前诊断技术的重要组成部分。早孕期产前筛查，在孕9～13＋6周进行；中孕期产前筛查在孕15～20＋6周进行。孕期的一些感染会传至胎儿引起胎儿畸形，造成出生缺陷，也可通过孕前、孕期筛查进行预防。尽管作为实验诊断技术可以是生化或免疫指标的定量检测，但产前筛查只是对胎儿罹患某一先天或遗传疾病的风险评估而不是确诊。

    我国已开展较大规模的产前筛查与产前诊断工作，主要是21-三体征又称唐氏综合征（Down syndrome，DS）、18-三体征、胎儿神经管缺陷（neural tube defect，NTD）的血清学筛查；常见染色体病的细胞遗传学产前诊断；常见遗传病如地中海贫血等的基因诊断。

    一、胎儿遗传病的孕妇血清学筛查

    胎儿遗传病的孕妇血清学筛查是目前预防出生缺陷的重要措施之一，已经建立了较为规范的筛查方案与筛查质量评估体系。应用免疫学技术检测孕妇外周血标志物，结合孕妇的年龄、孕周、体重等对胎儿异常作出风险评估的母血清学筛查，是经济、简便和对胎儿无创伤的方法。常用的血清标志物有：甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人绒毛膜促性腺β激素（human chorionic gonadotropin，hCG）及其游离β亚基（free β-hCG）、抑制素（inhibin）、未结合雌三醇（unconjugated estriol，uE3）、妊娠相关血浆蛋白A（pregnant associated plasma protein A，PAPP-A）等。产前筛查适用于所有预产年龄小于35岁的非高危孕妇。有下列情况之一的孕妇应建议直接进行产前诊断：①35岁以上的高龄孕妇；②曾生育过染色体病患儿的孕妇；③产前检查怀疑胎儿患染色体病的孕妇；④夫妇一方为染色体异常携带者；⑤孕妇可能为某种X连锁遗传病基因携带者；⑥夫妇一方为染色体平衡易位携带者；⑦曾生育过特异的染色体异常所致的肿瘤患儿的孕妇；⑧曾生育过染色体异常断裂患儿的孕妇；⑨夫妇一方为脆性x染色体的孕妇；⑩其他，如曾有不良孕产史或特殊致畸因子接触史的孕妇。

    产前筛查通常在早孕期、中孕期通过测定不同组合的血清标志物进行，评价产前筛查的效率，经常提到以下三个概念：

    中位数值的倍数（multiple of median，MoM）指在产前筛查中，孕妇个体的血清标志物的检测结果是正常孕妇群在该孕周时该血清标志物浓度中位数值的多少倍。以AFP为例，孕妇在某孕周测得AFP值为500，而该孕周时正常孕妇群的AFP中位数值为250，则该孕妇的AFP MoM为500／250＝2.0。通常在孕15～22周筛查NTD时，测得AFP≥2.5MoM即为高风险，MoM的引入使判断更为直观、可靠。

    假阳性率（false positive rate，FPR）：指在筛查中为高风险孕妇但在产前诊断中未发现异常的孕妇数在整个参与筛查人群中的比例。

    检出率（detect rate，DR）：指通过筛查发现的、经过产前诊断证实的异常胎儿占整个孕妇群分娩的有被筛查疾病出生缺陷的新生儿的比例。

    （一）中孕期母体外周血AFP、freep-β-hCG（或hCG）二联筛查试验

    中孕期母体外周血AFP、free β-hCG（或hCG）二联筛查试验是最常用的产前筛查实验，目标疾病是胎儿DS、NTD以及18-三体征。

    【原理】

    正常孕妇血清中AFP是一种胎儿来源的糖蛋白，由胎儿肝脏和卵黄囊分泌，通过胎儿泌尿系统排泄到羊水中，羊水中AFP可通过血循环到达母体外周血中，妊娠期血清AFP的浓度较非孕期明显增高。不同孕周时，母血清AFP的浓度是不同的。在NTD患儿中，由于神经管不能正常闭合，大量的AFP进入羊水导致母血清中AFP的浓度大大升高，可达正常孕妇AFP浓度的2倍以上，在开放性脊柱裂及无脑儿中，甚至可达8倍以上。因此，在NTD的产前筛查中，运用AFP指标即可检出95％～100％的无脑畸形和70％～90％的脊柱裂胎儿。由于AFP的浓度在24周以后个体差异明显增加，在行NTD筛查时，孕15～20＋6周时测得的AFP值较有价值；妊娠早期，用AFP筛查NTD无效。在筛查NTD时，AFP以≥2.5MOM为标准，AFP是最早用于产前诊断的血清学指标。1984年发现DS组母血清AFP值降低，人们便开始用APP作为指标对DS进行筛查。单独用AFP以0.5MoM值为标准，DR为20％，FPR为5％；单独用母亲年龄以35岁为高风险标准，DR＝31％，FPR＝7.5％；AFP与母亲年龄结合后，DR＝33％，FPR＝5.1％。现一般用AFP≤0.7MoM为标准。必须注意的是：作为DS高风险的界定值。在胰岛素依赖性糖尿病患者（insulin-dependent diabetes M，IDDM）中，AFP浓度较正常值低10％，母亲体重高者AFP值低，黑人AFP高，吸烟者AFP高3％。在母亲肝功能异常的情况下，AFP也会增高。