巨球蛋白血症

　　一、概述

　　巨球蛋白血症（macroglobulinemia），又称Waldenstrom巨球蛋白血症（华氏巨球蛋白血症），是一种以分泌血清IgM类免疫球蛋白的淋巴样浆细胞恶性增生、积聚为特征的B细胞增殖病，与骨髓瘤、淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病相类似，主要表现为大分子球蛋白浓度过高引起的高黏滞度相关症状。

　　本病由Jan Waldenstrom于1944年首先报道，故名Waldenstrom巨球蛋白血症。

　　巨球蛋白血症约占所有血液系统肿瘤的2％，为少见病。高加索人发病率较高，而非洲后裔只占所有巨球蛋白血症病人的5％。该病发病率男性高于女性（约2∶1），80％患者年龄在50岁以上。

　　本病病因未明。部分患者有家族性发病倾向，且同卵双胞胎同时发病，故认为其发病可能与遗传因素有关。研究观察181个巨球蛋白血症病人，其一级家属中约20%患巨球蛋白血症或其他B细胞性疾病，而健康亲属中也易患其他免疫性疾病，如低丙种球蛋白血症，高丙种球蛋白血症（尤其是多克隆IgM），产生自身抗体（尤其是针对甲状腺的），活性B细胞增多。本病约90％的患者有常染色体畸变，常见的数目异常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色体缺失，另外3、4、12号染色体数目的增加也有报导。40%～90％巨球蛋白血症病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出现率相对较高。该区域可能包含了几种抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴浆细胞分化的一种主要的调节基因。然而巨球蛋白血症并不存在1g重链开关基因的重组，该发现可用于鉴别巨球蛋白血症和以1gH开关重组为主要特征的IgM骨髓瘤。巨球蛋白血症骨锈克隆性B细胞是一种从表面含有大量免疫球蛋白灶沉积的小淋巴细胞到淋巴浆细胞，再到胞质内含有免疫球蛋白的成熟浆细胞的克隆内部分化而来。有时外周血B淋巴细胞中可检测到克隆性B细胞，其数量在耐药或疾病进展的病人中升高，这些克隆性血细胞在体外培养时有自动分化为浆细胞的特殊能力。

　　IgM的分子量较大，不能渗出至血管外。血中IgM浓度升高可导致血液黏滞性增加、血流减缓、微循环中的供氧量降低，最终发展为高黏滞综合征。血液黏度增加，导致胰腺分泌液黏稠，增加了胰腺炎的发生率。脑部异常增多的巨球蛋白可通过直接毒性效应或高黏滞血症引起局部缺血，改变脑血管的通透性，IgM和浆细胞样淋巴细胞渗出至脑实质，引起脑白质局部变性，最终导致白质脑病。

　　此外，单克隆IgM蛋白偶然与自身抗原起反应，可引起多种自身免疫性疾病的表现，如单克隆IgM可具有类风湿因子样活性，在低温条件下可与IgG恒定区结合，形成免疫复合物，激活补体，并形成免疫沉淀，造成组织破坏；单克隆IgM也可与血小板发生反应，引起免疫性血小板减少；异常的IgM蛋白还可包裹在血小板表面，减少血小板因子3的释放而影响血小板的聚集和止血功能；IgM还具有狼疮抗凝物样活性，与血浆中磷脂结合，引起血管内血栓形成。

　　少数患者IgM为冷球蛋白，在寒冷条件下可发生沉淀（Ⅰ型），或与其他免疫球蛋白（多为IgG）结合后形成免疫复合物性冷沉淀物发生沉淀（Ⅱ型），引起浅表及深部脉管炎、关节痛及各种内脏器官症状。

　　二、实验室诊断

　　 巨球蛋白鉴定方法与多发性骨髓瘤M蛋白鉴定方法相同，为IgM型的单克隆蛋白。M蛋白位于γ区或β与γ区之间，75%病例单克隆IgM上的轻链为κ轻链，血清IgM浓度约为10～120g／L。

　　血清IgM升高（常＞30mg／ml），血清中其他负疫球蛋白正常或减少，大多数患者血清黏滞度升高，但仅20％有高黏滞综合征，几乎所有患者血红蛋白减低，大多为40～70g／L，属中度至严重的正细胞正色素性贫血，大多数患者确诊时白细胞计数正常或减少，分类见中性粒细胞减低，淋巴细胞增多，嗜酸性粒细胞、单核细胞亦轻度增加，血小板正常或减少，有的患者可见全血细胞减少。血涂片可见红细胞聚集呈"缗钱状"及吞噬红细胞存在。骨髓活检常见：淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞或浆细胞浸润。凝血酶时间延长，凝血酶原时间及活化的部分凝血活酶时间可延长。约80％的患者出现本周蛋白尿，尿蛋白含量通常不高，仅有3％的病人超过1g／24h，意义不大。约60％巨球蛋白血症的病人β2-微球蛋白升高（3mg／l）。