益生菌联合K药：肠道菌群如何助力免疫治疗？

       4D pharma，作为一家英国的小型生物科技公司，主攻活体生物治疗产品，也就是微生物疗法，其核心产品MRx0518是一款口服益生菌产品。

　　2019年，4D pharma 曾宣布，开启MRx0518和免疫疗法领域扛把子产品Keytruda（中文商品名：可瑞达，简称K药）的联合治疗试验，最先入组的是肾细胞癌的患者组。

　　昨天夜里，4D pharma 宣布，MRx0518联合K药，在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点，这些患者此前均接受过免疫疗法的治疗，并出现了疾病进展。

　　学界也始终有相关研究称，肠道菌群种类的不同，会影响对患者对免疫疗法的应答率。

　　那么肠道菌群对免疫疗法的加成有多大？微生物疗法会是未来的热门赛道吗？我们来做一个简单的梳理。

　　肠道菌群可以提升患者免疫疗法响应率

　　免疫疗法作为革命性的肿瘤治疗手段，近年来备受关注。其激活人体免疫功能的治疗原理，也更有机会达到“治愈”癌症的效果。

　　但免疫疗法的响应率一直是个大问题，总体响应率不超过30%，在大部分癌种里响应率不超过20%，甚至某些癌种几乎不响应。

　　而近年来，肠道菌群可以提升患者免疫疗法响应率，将免疫治疗无应答者转变为应答者的理论已经基本被证实。

　　多项重磅研究也都发表在诸如Science、Gut等诸多学术期刊上，比如：移植粪便，提高了晚期黑色素瘤患者的PD-1响应率。该研究通分析了那些对K药有响应的患者的粪便，然后将其处理后，通过结直肠镜送入了那些对K药或O药（另一款重磅PD-1）没有反应的患者的结肠，随后继续使用K药进行治疗。

　　结果非常惊人，15名对K药没有响应的黑色素瘤患者，竟有6名出现了肿瘤缩小或长期获益，对40%的病人显示出了治疗效果。其中1名患者接受治疗后的2年时间里，表现出持续的部分反应，另有4位患者在接受治疗后，肿瘤无进展的时间超过了1年以上。

　　MRx0518具有显著的抗肿瘤活性

　　在此次MRx0518联合K药的临床试验中，也同样展示出了不俗的效果。研究的主要终点设定为：入组30名患者，至少有3名（10%）获得临床获益。

　　而首批肾细胞癌患者中，头16名可以被评估的患者中，有4名患者获得临床获益，达到疾病稳定至少6个月，相当于是提前达成了主要疗效终点，获益人群达到了25%。

　　这是已经被宣布免疫治疗失效的人群，相当于又“抢救”回一批患者。放大到真实世界的话，以20%的PD-1响应率来算，相当于把适用人群翻了一倍。

　　并且从原理上来说，安全性上是不会出现大问题的，估计顶多就是腹泻啥的。毕竟MRx0518的主要成分为鹑鸡肠球菌（一种革兰氏阳性菌），是人体肠道菌群常见组成成分。

　　此外，MRx0518单独治疗肿瘤也显示出了不俗的效果。在此前的研究结果中，与对照组相比，MRx0518 单独治疗组肿瘤体积缩小35%~51%，这一现象与CD8+T细 胞/Treg 细胞比例的升高和 Ki67+细胞数的降低呈现出显著的相关性。

　　此外，MRx0518还增强了 IL‐8、 TNF‐α、IL‐1β、IL‐6、IL‐23、CXCL9 和 CXCL10 等炎症调节因子的分泌，同时也增强了γδT细胞、NK细胞和cDC1细胞等肿瘤免疫细胞的数量。这都表明，来自肠道的菌株 MRx0518具有显著的抗肿瘤活性。

　　肠道菌群如何发挥抗肿瘤功能？

　　菌群显示出抗肿瘤效果，机制上或许是因为改善了肿瘤微环境，调节了免疫系统。

　　细菌是活的，肿瘤细胞是活的，免疫细胞也是活的。小分子药物治疗肿瘤会产生耐药性，但是免疫疗法激活免疫细胞，则有可能在动态斗争中消除这种耐药性。而使用活菌治疗，可能从更深层次诠释了什么叫“用魔法打败魔法”。

　　肠道菌群可通过其代谢产物、表面蛋白等，直接或间接抑制肿瘤的生长或诱发细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤功能。比如丁酸梭菌，就可以产生丁酸，抑制结直肠癌细胞的增殖，诱导肿瘤细胞发生凋亡。同时还可以调节肿瘤微环境，减轻肠道炎症并维持免疫稳态，同样达到诱导细胞凋亡的作用；海氏肠球菌可以提升肿瘤内 CD8+T 细胞/Treg 细胞的比例，特定海氏肠球菌噬菌体蛋白中存在能与I类抗原呈递细胞结合的抗原表位 TMP1，其诱导的 CD8+T 细胞能识别与 TMP1 高度相似的 PSMB4 肿瘤抗原；巴恩氏菌可在肠道中聚集并促进可产生 IFN‐γ 的 γδT 细胞向癌灶的渗透；短双歧杆菌表面的抗原表位 SVY 与肿瘤表面抗原表位 SIY 高度相似。因此， SVY特异性T细胞也可识别SIY，并抑制肿瘤生长;双歧杆菌可以通过增强树突状细胞的免疫功能，进一步增强 CD8+T 细胞在肿瘤微环境的聚集和杀伤作用......

　　肠道菌群还与多种疾病的发生有着密切关系

　　除了表现出抗肿瘤活性，前些年发表在Nature子刊上的一篇文章，还表明肠道菌群还与多种疾病的发生有着密切的关系，包括：

　　以糖尿病为代表的代谢系统疾病；以COPD为代表的呼吸系统疾病；以炎症性肠病为代表的消化系统疾病；以及，以阿尔兹海默症为代表的神经系统疾病等。

　　此前我国在肠道菌群领域最知名的产品，应该是甘露特纳（GV-971）——一种治疗阿尔兹海默症的药物。虽然不是直接的活菌类产品，但机制是调节肠道菌群，作用的靶点是肠-脑轴。

　　具体机制比较复杂，用图像表示一下就是这样：

（图片来源：药时代）

　　尽管上市以来遭到诸多议论，但不可否认的是，这确实是我国在在肠道菌群领域治疗产品商业化的一个重要事件。

消息来源/药时代
本文整编/李   晓
执行主编/尹学兵
值班编辑/李   晓