瞿介明教授：2019年肺部感染年度进展回顾

　　2019年7月，健康中国行动推进委员会制定印发了《健康中国行动（2019—2030年）》，列出了15项重大行动，包括全方位干预健康影响因素、维护全生命周期健康和防控重大疾病3个领域。其中在“慢性呼吸系统疾病防治”及“传染病及地方病防控”等行动中分别提出了个人、社会和政府相应的职责及义务。

　　瞿介明教授

　　一、流感

　　1. 指南与规范

　　为进一步规范和加强流感临床诊治工作，减少重症流感发生，降低病死率，在2018年修订版的基础上，结合近期国内外研究成果及我国既往流感诊疗经验，制定《流行性感冒诊疗方案（2019年版）》。明确了我国流感防控工作的指导原则是“预防为主、防治结合、依法科学和联防联控”，提出了“强化监测预警、免疫重点人群、规范疫情处置、落实医疗救治、广泛宣传动员”的防控策略。

　　2. 流行病学

　　回顾2018年一项研究对我国近年来流感流行特征进行了系统分析，总体而言，我国B型流感的流行强度低于A型；但在部分地区和部分年份，B型流感的流行强度高于A型，且B/Yamagata系和B/Victoria系交替占优势，以冬春季流行为主，不同系的流行强度在各年间存在差异。北京市基于流感样病例（influenza like illness, ILI）和住院严重急性呼吸道感染病例（severe acute respiratory infection, SARI）监测的研究提示，2017-2018季节北京市流感总感染率为10.5%，有症状发病率为6.9%；流感住院患者病死率为0.5%。2017-2018季节（以B型流感为主）欧洲的一项研究提示，65岁及以上老人流感相关全死因超额死亡率为154.1（95% CI：149.4-158.9）/10万，与A(H3N2)亚型为优势毒株的2016-17季节类似，提示B型流感疾病负担不容小觑。

　　3. 流感的药物治疗

　　中国肺炎研究网（CAP-China）发起的法匹拉韦治疗重症流感项目的第一阶段研究成果于2019年12月11日在线发表于美国感染病协会（IDSA）官方杂志《感染性疾病杂志》（J Infect Dis），首次报告了法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感的疗效可能优于奥司他韦单药，表现在更好的改善临床症状和更快的病毒清除等方面。研究结果还提示联合抗病毒药物使用后的第14天已出现明显的临床改善率差异，且病毒转阴率明显快于奥司他韦单药治疗组。

　　近期一项随机双盲的3期临床试验旨在评估高滴度抗流感血浆（血凝抑制抗体滴度≥1：80）与低滴度血浆（≤1：10）在重症A型流感患者中的治疗价值，结果发现两者相比并无明显差异。

　　4. 流感的预防和疫苗

　　中国疾病预防控制中心近期颁布了《中国流感疫苗预防接种技术指南（2019-2020）》，原则上接种服务单位应为≥6月龄所有愿意接种流感疫苗且无禁忌证的人提供接种服务。为降低高危人群罹患流感及感染后发生严重临床结局的风险，指南推荐6月龄至5岁儿童、60岁及以上老年人、慢性病患者、医务人员、6月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员以及孕妇或准备在流感季节怀孕的女性为优先接种对象。9岁及以上儿童和成人仅需接种1剂。妊娠女性在妊娠期的任一阶段均可接种流感疫苗。我国现已批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗(IIV3)和四价灭活流感疫苗（IIV4），IIV3包括裂解疫苗和亚单位疫苗，IIV4为裂解疫苗。此外，一种适用人群为3-17岁的鼻喷三价流感减毒活疫苗正处在上市审批过程中。一项加拿大研究报道，尽管可能存在与治疗相关的免疫抑制问题，但是对于18岁及以上的先前诊断癌症患者仍建议进行季节性流感疫苗接种。

　　此外，近期有文献报道，已经开发出一种可与血凝素（haemagglutinin）区域结合的小分子，并在小鼠模型中证实了口服该分子可有效地保护小鼠免受流感病毒的致命攻击。利用血凝素进行免疫接种的随机，单盲的1期临床研究也已经启动，为今后进一步开发通用流感病毒疫苗开辟了新的道路。

　　二、社区获得性肺炎

　　1. 指南与规范

　　随着老龄化社会的到来以及免疫受损人群的增多，老年人肺炎的疾病负担不容忽视。11月12日是世界肺炎日，今年的主题是呼吁终止可预防的肺炎死亡（an end to preventable pneumonia deaths），以确保预防和控制肺炎的干预措施公平可及。

　　2019年ATS/IDSA对社区获得性肺炎的指南做了更新，内容包括痰及血培养推荐用于患者严重疾病的患者以及所有接受过MRSA或铜绿假单胞菌治疗的住院患者；根据耐药水平为门诊患者有条件推荐大环内酯类；优先推荐肺炎严重程度指数（PSI）而非CURB-65进行肺炎严重度评估；建议不要使用皮质类固醇除非难治性败血性休克患者；放弃医疗机构相关性肺炎的概念；严重CAP推荐β-内酰胺/大环内酯类组合；以及不推荐常规随访胸部影像学等。

　　2. 肺炎疫苗

　　美国免疫实践咨询委员会（ACIP）推荐所有65岁以上的成年人序贯接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）和23价多糖疫苗（PPSV23）。ACIP建议≥65岁的成年人常规单次接种PPSV23。对于没有免疫力损害，脑脊液漏出或耳蜗植入且以前未接受过PCV13的≥65岁的患者，ACIP建议联合接种PCV13，即先接种PCV13，至少一年后再接种PPSV23。

　　3. 治疗

　　Lefamulin acetate于2019年8月19日获FDA批准上市，商品名为Xenleta®。Xenleta®是一种截短侧耳素抗菌药，用于治疗成人由易感微生物引起的社区获得性细菌性肺炎（CABP）。Xenleta®通过与细菌核糖体50S亚基的23s rRNA结构域V中的肽基转移酶中心（PTC）A位和P位的相互作用，抑制细菌蛋白质合成，从而降低其对细菌产生耐药性。

　　其他新型的药物包括：CAL02是一种新型抗毒素剂，一项随机，双盲，多中心，安慰剂对照证实CAL02在治疗肺炎链球菌引起的SCAP中显示出有希望的安全性和耐受性；Omadacycline是另一种新型氨甲基环素抗生素，可以静脉或口服给药，在肺组织中浓度很高，并且对引起社区获得性细菌性肺炎的常见病原体具有活性，且不逊于莫西沙星。

　　三、医院获得性肺炎及呼吸机相关性肺炎

　　1. 流行病学

　　FUNGIBACT前瞻性队列研究结果显示支气管内白念珠菌定植与呼吸机相关性肺炎合并多脏器功能衰竭的发生无明显相关。

　　2. 诊断与治疗

　　有研究结果显示呼吸道样本的分子分析可能会成为判断VAP发生的早期标记物。

　　一项随机，对照，双盲，非劣效性试验显示，大剂量头孢洛氮-他唑巴坦对于呼吸机相关性肺炎具有良好的有效性及耐受性。另一项随机对照及双盲的临床试验表明，对于不需要CCU支持的因肺炎相关脓毒症住院的老年患者，大剂量使用辛伐他汀后，嗜中性粒细胞功能和临床结局会改善。

　　四、结核病

　　1. 流行病学

　　美国国家结核病控制者协会（NTCA）与疾病预防控制中心（CDC）工作组对美国卫生保健人员的结核病筛查建议做了更新，内容包括：个人风险和症状评估；对没有记录的先前结核病或潜伏性结核感染（LTBI）的人群进行干扰素-γ释放试验（IGRA）或结核菌素皮肤试验（TST）检测；鼓励所有未经LTBI治疗的医护人员进行治疗；年度症状筛查及结核病教育。

　　世界卫生组织于2019年10月17日发布了《全球结核病报告》。截至目前结核病仍是致死率最高的传染性疾病，在2018年造成了150万人死亡。2015年至2018年间，全球结核病发病率的累计下降率仅为6.3％，远低于2020年20％的目标。值得关注的是耐多药和耐利福平的结核病仍有每年超百万的新发病例，其中只有三分之一的患者能接受治疗。报告还指出新型的床旁快速核酸扩增测试平台，以及通过靶向或全基因组测序检测耐药性可能会在不久的将来改变诊断前景。

　　此外，一项荟萃分析评估了接受过结核病治疗人群的长期死亡率。结果发现与普通人群或相匹配的对照组相比，结核病治疗后患者的标准化死亡率（SMR）显著增加(SMR=2.91，95％CI为2.21-3.84)，其中大多数死亡归因于心血管疾病（20％，95％CI为15-26）。

　　2. 耐多药结核治疗药物

　　中华医学会结核病学分会近日公布了“中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）”，共识将长程治疗方案中使用的抗结核药物重新划分为3组：A组首选药物，包括左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）或莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、贝达喹啉（bedaquilin，Bdq）和利奈唑胺（linezolid，Lzd）；B组次选药物，包括氯法齐明（clofazinmine，Cfz）、环丝氨酸（cycloserine，Cs）。C组备选药物，依次为吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、德拉马尼（delamanid，Dlm）、丙硫异烟胺（protionamid，Pto）、阿米卡星（amikacin，Am）或卷曲霉素（capreomycin，Cm）、对氨基水杨酸（p⁃aminosalicylic acid，PAS）、亚胺培南/西司他丁（imipenem / cilastatin，Ipm⁃Cln）或美罗培南（meropenem，Mpm）。

　　一项关于德拉马尼（Delamanid）随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验治疗耐多药结核病结果显示，德拉马尼具有高度安全性且耐受性良好。一项韩国的研究显示利奈唑胺可显著改善耐多药结核病的治疗效果。一项联合贝达喹啉（Bedaquiline）和德拉马尼（delamanid）治疗耐药性肺结核的队列研究结果显示尽早开始联合治疗有助于增加治愈的机会，且联合应用并不增加心脏毒性风险。

　　此外，Pretomanid于2019年8月14日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，适用于贝达喹啉（Bedaquiline）和利奈唑胺联合治疗广泛耐药（XDR）、治疗不耐受或无反应的多药耐药（MDR）的肺结核（TB）患者。

　　3. 疫苗

　　已有研究证实，在感染结核分枝杆菌的成年人中，接种M72/AS01E疫苗可引起免疫应答，并至少在3年内对肺结核的发生及进展的提供保护。

　　另有报道称，在恒河猴肺部接种结核（TB）疫苗卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）可诱导特异性的局部免疫反应，在一部分动物中可延迟感染，而另一部分动物中可完全预防结核病的发生。

　　五、呼吸道感染与其他

　　1. 侵袭性肺真菌病（IFD）

　　尽管“proven”、“probable”和“possible”的IFD分类没有改变，但“probable”的定义已经扩展而“possible”的范围则较前缩小。同时，“proven”的定义可以适用于任何患者，而“probable”和“possible”仅适用于免疫功能低下的患者，地方性真菌病除外。

　　2. 毛霉菌

　　在怀疑有毛霉菌病时，建议进行适当的影像学检查以评估疾病的严重程度，并强烈建议进行手术干预。建议使用大剂量脂质体两性霉素B进行一线治疗，同时静脉注射艾伐康唑和静脉内或延迟释放的片剂泊沙康唑。

　　3. 多黏菌素

　　近日美国临床药学院（ACCP）、欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）、美国感染病学会（IDSA）、国际抗感染药学会（ISAP）、重症医学会（SCCM）和感染病药师学会（SIDP）等6家学会联合发布多黏菌素类合理应用共识指南，推荐使用肉汤微量稀释法测定其MIC；首选多黏菌素B治疗侵袭性感染；肾功能不全患者不调整多黏菌素B的每日维持剂量；对于CRE引起的侵袭性感染，应用多黏菌素B或黏菌素时，推荐加用对病原菌MIC显示敏感的1个或更多的药物联合治疗；怀疑或确诊广泛耐药（XDR）革兰阴性菌HAP或VAP患者，推荐在多黏菌素静脉治疗时进行附加多黏菌素雾化吸入治疗。

　　4. 侵袭性肺曲霉菌病（IPA）

　　2019年ATS对IPA的指南进行了更新，内容包括：对于严重免疫功能低下的患者如中性粒细胞减少症或血液系统恶性肿瘤的患者或血液干细胞或实体器官移植的患者，如出现疑似IPA的原因不明的肺部浸润或怀疑有IPA，建议使用血清GM或曲霉PCR检测。

　　此外，近期一项荷兰的研究证实，与其他病原体相比，流感引起的SCAP患者发生IPA的风险更高，并且与死亡率相关。且不推荐将血清GM检测作为此类患者筛查IPA的工具。

　　本文作者/上海交通大学医学院附属瑞金医院   瞿介明

　　文章出处/中国医学论坛报

　　执行主编/尹学兵

　　值班编辑/七七