药物性肝病的病因

【病因】

　　引起药物性肝病的药物包括抗菌药物、解热镇痛药、抗结核药等。由药物直接毒性作用所致的药物性肝损伤与药物剂量呈正相关，具有可预测性。大多数药物性肝损伤不可预测，其发生机制与代谢特异体质和免疫特异体质有关。药物性肝病的发病机制尚不完全清楚，主要与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫损伤及遗传因素等有关。

     （一）代谢异常

　　细胞色素P450酶系（CYP450）是肝脏药物代谢中最重要的酶类，其对药物代谢的影响有双重性，既解毒，又可增加药物毒性。其机制包括：①各种原因致CYP450酶活性降低或消失，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性；②CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与大分子物质（蛋白质、核酸等）共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用，如异烟肼经乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死；③机体针对CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA所组成的复合物产生抗体。

     （二）线粒体损伤

　　药物或其代谢产物通过损伤线粒体导致肝细胞坏死和凋亡的机制如下：①导致线粒体膜通透性的改变或破裂；②破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成；③抑制线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘油三酯堆积，ATP合成减少、酮体生成增加及糖异生减少；④药物代谢产物（活性氧、活性氮及其他活性产物）引起线粒体DNA损伤。

     （三）免疫损伤

　　某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起的肝脏损伤。药物还可通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，其有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些特定人群（特异体质）或有家族聚集现象；③与用药剂量和疗程无关；④在实验动物模型上常无法复制；⑤具有免疫异常的相关特征；⑥可伴有肝外组织器官损伤的表现。

     （四）遗传因素

　　遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异。目前发现CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性与药物性肝病的发生密切相关；细胞因子IL-10、IL-14和TNFα的遗传多态性也与药物性肝病的发生有一定关联。