【概述】

　　药物性肝病（drug induced liver injury，DILI）指使用一种或多种药物后，由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤。随着新的药物种类增多，药物性肝病的发病率呈逐年上升趋势，年发病率约1～10/10万人。临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化。本病约占黄疸住院人数的2%～5%，老年肝病患者药物性肝病的比例高达20%。

【病因】

　　引起药物性肝病的药物包括抗菌药物、解热镇痛药、抗结核药等。由药物直接毒性作用所致的药物性肝损伤与药物剂量呈正相关，具有可预测性。大多数药物性肝损伤不可预测，其发生机制与代谢特异体质和免疫特异体质有关。药物性肝病的发病机制尚不完全清楚，主要与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫损伤及遗传因素等有关。

     （一）代谢异常

　　细胞色素P450酶系（CYP450）是肝脏药物代谢中最重要的酶类，其对药物代谢的影响有双重性，既解毒，又可增加药物毒性。其机制包括：①各种原因致CYP450酶活性降低或消失，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性；②CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与大分子物质（蛋白质、核酸等）共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用，如异烟肼经乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死；③机体针对CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA所组成的复合物产生抗体。

     （二）线粒体损伤

　　药物或其代谢产物通过损伤线粒体导致肝细胞坏死和凋亡的机制如下：①导致线粒体膜通透性的改变或破裂；②破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成；③抑制线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘油三酯堆积，ATP合成减少、酮体生成增加及糖异生减少；④药物代谢产物（活性氧、活性氮及其他活性产物）引起线粒体DNA损伤。

     （三）免疫损伤

　　某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起的肝脏损伤。药物还可通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，其有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些特定人群（特异体质）或有家族聚集现象；③与用药剂量和疗程无关；④在实验动物模型上常无法复制；⑤具有免疫异常的相关特征；⑥可伴有肝外组织器官损伤的表现。

     （四）遗传因素

　　遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异。目前发现CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性与药物性肝病的发生密切相关；细胞因子IL-10、IL-14和TNFα的遗传多态性也与药物性肝病的发生有一定关联。

【临床表现】

　　药物性肝病可分为急性和慢性两类，临床上以急性药物性肝病最为常见，而慢性药物性肝病容易被忽略，病情更严重。

     （一）急性药物性肝病

　　病程< 3个月，据其病理损伤及临床特征可分为以下三种类型。

　　1．肝细胞损伤型  临床表现类似病毒性肝炎，血清ALT水平显著升高，其诊断标准为ALT上升至正常上限2倍以上，或ALT/碱性磷酸酶（ALP）≥5；常于停药后1～2个月恢复正常；组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。

　　2．胆汁淤积型  主要表现为黄疸和瘙痒，ALP水平的升高比ALT升高更早更明显，其诊断标准为ALP>2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2；组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。

　　3．混合型  临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT和ALP均>2倍正常值上限，且ALT/ALP比值介于2～5。

     （二）慢性药物性肝病

　　病程>3个月，主要包括慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变和肿瘤等。

【诊断】

（一）诊断

　　主要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁淤积的证据。

当临床诊断有困难时，可采用国际上常用的RUCAM评分系统（如表）协助诊断。

（二）鉴别诊断

　　本病需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性／遗传性疾病（Wilson病、血色病及α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）等相鉴别。

【治疗】

　　治疗原则首先是停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物；其次是对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗。

　　还原型谷胱甘肽（GSH）为体内主要的抗氧化剂，具有清除自由基、抑制胞膜脂质过氧化作用，可减轻肝损伤。甘草类药物除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低血清转氨酶水平。多烯磷脂酰胆碱可与膜结合，起到修复、稳定、保护生物膜的作用。S-腺苷蛋氨酸通过转硫基作用，促进谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，从而对抗自由基所造成的肝损伤；其在体内合成的牛磺酸与胆酸结合后可增加胆酸的可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。熊去氧胆酸（UDCA）为内源性亲水性胆汁酸，可改善肝细胞和胆管细胞的分泌，并有免疫调节作用。

　　对肝衰竭的重症患者治疗包括：对症支持治疗、清除毒性药物（人工肝治疗）、防治并发症及必要时进行肝移植。

【预防】

　　①有药物过敏史或过敏体质者、肝肾功能障碍者、新生儿及营养障碍者应注意药物的选择和剂量；②尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物；③加强对新药治疗时不良反应的监测。