【概述】

原发性支气管肺癌（primary bronchogenic carcinoma）简称肺癌（lung cancer），为起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。肺癌发病率为肿瘤的首位，并由于早期诊断不足致使预后差。目前随着诊断方法进步、新化疗药物以及靶向治疗药物的出现，规范有序的诊断、分期、以及根据肺癌生物学行为进行多学科治疗的进步，生存率有所提高。然而，要想大幅度提高生存率，仍有赖于早期诊断和规范治疗。

【病因】

虽然病因和发病机制尚未明确，但通常认为与下列因素有关。

（一）吸烟

大量研究表明，吸烟是肺癌死亡率进行性增加的首要原因。烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其易致鳞状上皮细胞癌和未分化小细胞癌。与不吸烟者比较，吸烟者发生肺癌的危险性平均高9～10倍，重度吸烟者至少可达10～25倍。吸烟量与肺癌之间存在着明显的量－效关系，开始吸烟的年龄越小，吸烟累积量越大，肺癌发病率越高。一支烟的致癌危险性相当于1～4mrad的放射线，每天吸30支纸烟，相当于120mrad的放射线剂量。

被动吸烟或环境吸烟也是肺癌的病因之一。丈夫吸烟的非吸烟妻子中，发生肺癌的危险性为夫妻均不吸烟家庭中妻子的2倍，且其危险性随丈夫的吸烟量而升高。令人鼓舞的是戒烟后2～15年期间肺癌发生的危险性进行性减少，此后的发病率相当于终生不吸烟者。

（二）职业致癌因子

已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉、砷、铬、镍、铍、煤焦油、芥子气、三氯甲醚、氯甲甲醚、烟草的加热产物以及铀、镭等放射性物质衰变时产生的氡和氡子气，电离辐射和微波辐射等。这些因素可使肺癌发生危险性增加3～30倍。接触石棉者的肺癌、胸膜和腹膜间皮瘤的发病率明显增高，潜伏期可达20年或更久。此外，铀暴露和肺癌发生之间也有很密切的关系，特别是小细胞肺癌，吸烟可明显加重这一危险。

（三）空气污染

包括室内小环境和室外大环境污染。室内被动吸烟、燃烧燃料和烹调过程中均可产生致癌物。有资料表明，室内接触煤烟或其不完全燃烧物为肺癌的危险因素，特别是对女性腺癌的影响较大。烹调时加热所释放出的油烟雾也是不可忽视的致癌因素。在重工业城市大气中，存在着3，4苯并芘、氧化亚砷、放射性物质、镍、铬化合物、以及不燃的脂肪族碳氢化合物等致癌物质。在污染严重的大城市中，居民每日吸入空气中PM2.5含有的苯并芘量可超过20支纸烟的含量，并增加纸烟的致癌作用。大气中苯并芘含量每增加1～6.2μg/m3，肺癌的死亡率可增加1%～15%。

（四）电离辐射

大剂量电离辐射可引起肺癌，不同射线产生的效应也不同，如在日本广岛原子弹释放的是中子和α射线，长崎则仅有α射线，前者患肺癌的危险性高于后者。美国1978年报告一般人群中电离辐射部分来源于自然界，部分为医疗照射，部分为Ⅹ线诊断的电离辐射。

（五）饮食与营养

一些研究已表明，较少食用含β胡萝卜素的蔬菜和水果，肺癌发生的危险性升高。血清中β胡萝卜素水平低的人，肺癌发生的危险性也高。流行病学研究也表明，较多地食用含β胡萝卜素的绿色、黄色和桔黄色的蔬菜和水果，可减少肺癌发生的危险性，这一保护作用对于正在吸烟的人或既往吸烟者特别明显。

（六）其他诱发因素

美国癌症学会将结核列为肺癌的发病因素之一。有结核病者患肺癌的危险性是正常人群的10倍。其主要组织学类型是腺癌。此外，病毒感染、真菌毒素（黄曲霉）等，对肺癌的发生可能也起一定作用。

（七）遗传和基因改变

经过长期探索和研究，现在已经逐步认识到肺癌可能是一种外因通过内因发病的疾病。上述的外因可诱发细胞的恶性转化和不可逆的基因改变，包括原癌基因的活化、抑癌基因的失活、自反馈分泌环的活化和细胞凋亡的抑制，从而导致细胞生长的失控。这些基因改变是长时间内多步骤、随机地产生的。许多基因发生癌变的机制还不清楚，但这些改变最终涉及细胞关键性生理功能的失控，包括增生、凋亡、分化、信号传递与运动等。与肺癌关系密切的癌基因主要有ras和myc基因家族、c-erbB-2、bcl-2、c-fos以及c-jun基因等。相关的抑癌基因包括p53、Rb、CDKN2、FHIT基因等。与肺癌发生、发展相关的分子改变还包括错配修复基因如hMSH2及hPMS1的异常、端粒酶的表达。#p#分页标题#e#

【临床表现】

与肿瘤大小、类型、发展阶段、所在部位、有无并发症或转移有密切关系。5%～15%的患者无症状，仅在常规体检、胸部影像学检查时发现。其余的患者可或多或少表现与肺癌有关的症状与体征，按部位可分为原发肿瘤、肺外胸内扩展、胸外转移和胸外表现四类。

（一）原发肿瘤引起的症状和体征

1．咳嗽  为早期症状，常为无痰或少痰的刺激性干咳，当肿瘤引起支气管狭窄后可加重咳嗽。多为持续性，呈高调金属音性咳嗽或刺激性呛咳。肺泡细胞癌可有大量黏液痰。伴有继发感染时，痰量增加，且呈黏液脓性。

2．痰血或咯血  多见于中央型肺癌。肿瘤向管腔内生长者可有间歇或持续性痰中带血，如果表面糜烂严重侵蚀大血管，则可引起大咯血。

3．气短或喘鸣  肿瘤向支气管内生长，或转移到肺门淋巴结致使肿大的淋巴结压迫主支气管或隆突或引起部分气道阻塞时，可有呼吸困难、气短、喘息，偶尔表现为喘鸣，听诊时可发现局限或单侧哮鸣音。

4．发热  肿瘤组织坏死可引起发热。多数发热的原因是由于肿瘤引起的阻塞性肺炎所致，抗生素治疗效果不佳。

5．体重下降  消瘦为恶性肿瘤常见症状之一。肿瘤发展到晚期，由于肿瘤毒素和消耗以及感染、疼痛所致食欲减退，可表现消瘦或恶病质。

（二）肺外胸内扩展引起的症状和体征

1．胸痛  近半数患者可有模糊或难以描述的胸痛或钝痛，可由于肿瘤细胞侵犯所致，也可由于阻塞性炎症波及部分胸膜或胸壁引起。若肿瘤位于胸膜附近，则产生不规则的钝痛或隐痛，在呼吸、咳嗽时加重。肋骨、脊柱受侵犯时可有压痛点，而与呼吸、咳嗽无关。肿瘤压迫肋间神经，胸痛可累及其分布区。

2．声音嘶哑  癌肿直接压迫或转移致纵隔淋巴结压迫喉返神经（多见左侧），可发生声音嘶哑。

3．咽下困难  癌肿侵犯或压迫食管，可引起咽下困难，尚可引起气管-食管瘘，导致肺部感染。

4．胸水  约10%的患者有不同程度胸水，通常提示肿瘤转移累及胸膜或肺淋巴回流

受阻。

5．上腔静脉阻塞综合征  是由于上腔静脉被转移性淋巴结压迫或右上肺原发性肺癌侵犯，或腔静脉内癌栓阻塞静脉回流引起。表现为头面部和上半身淤血水肿，颈部肿胀，颈静脉扩张，患者常主诉领口进行性变紧，可在前胸壁见到扩张的静脉侧支循环。

6．Homer综合征  肺尖部肺癌又称肺上沟瘤（Pancoast瘤），易压迫颈部交感神经，引起病侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷，同侧额部与胸壁少汗或无汗。也常有肿瘤压迫臂丛神经，造成以腋下为主、向上肢内侧放射的火灼样疼痛，夜间尤甚。

（三）胸外转移引起的症状和体征

胸腔外转移的症状、体征可见于3%～10%的患者。以小细胞肺癌居多，其次为未分化大细胞肺癌、腺癌、鳞癌。

1．转移至中枢神经系统  可引起颅内压增高，如头疼，恶心，呕吐，精神状态异常。少见的症状为癫痫发作，偏瘫，小脑功能障碍，定向力和语言障碍。此外可有脑病，小脑皮质变性，外周神经病变，肌无力及精神症状。

2．转移至骨骼  可引起骨痛和病理性骨折。大多为溶骨性病变，少数为成骨性。肿瘤转移至脊柱后可压迫椎管引起局部压迫和受阻症状。此外，也常见股骨、肱骨和关节转移，甚至引起关节腔积液。

3．转移至腹部  部分小细胞肺癌可转移到胰腺，表现为胰腺炎症状或阻塞性黄疸。其他细胞类型的肺癌也可转移到胃肠道、肾上腺和腹膜后淋巴结，多无临床症状，依靠CT、MRI或PET作出诊断。#p#分页标题#e#

4．转移至淋巴结  锁骨上淋巴结是肺癌转移的常见部位，可毫无症状。典型者多位于前斜角肌区，固定且坚硬，逐渐增大、增多，可以融合，多无痛感。

（四）胸外表现

指肺癌非转移性胸外表现，或称之为副癌综合征（paraneoplastic syndrome），主要有以下几方面表现。

1．肥大性肺性骨关节病（hypertrophic pulmonary osteoarthropathy）  常见于肺癌，也见于局限性胸膜间皮瘤和肺转移癌（胸腺、子宫、前列腺转移）。多侵犯上、下肢长骨远端，发生杵状指（趾）和肥大性骨关节病。

2．异位促性腺激素  合并异位促性腺激素的肺癌不多，大部分是大细胞肺癌，主要为男性轻度乳房发育和增生性骨关节病。

3．分泌促肾上腺皮质激素样物  小细胞肺癌或支气管类癌是引起库欣综合征的最常见细胞类型。这些患者中很多在瘤组织中甚至血中可测到促肾上腺皮质激素（ACTH）增高。

4．分泌抗利尿激素  不适当的抗利尿激素分泌可引起厌食，恶心，呕吐等水中毒症状，还可伴有逐渐加重的神经并发症。其特征是低钠（血清钠< 135mmol/L），低渗（血浆渗透压< 280mOsm/Kg）。

5．神经肌肉综合征  包括小脑皮质变性、脊髓小脑变性、周围神经病变、重症肌无力和肌病等。发生原因不明确。这些症状与肿瘤的部位和有无转移无关。它可以发生于肿瘤出现前数年，也可与肿瘤同时发生；在手术切除后也可发生，或原有的症状无改变。可发生于各型肺癌，但多见于小细胞未分化癌。

6．高钙血症  可由骨转移或肿瘤分泌过多甲状旁腺素相关蛋白引起，常见于鳞癌。患者表现为嗜睡，厌食，恶心，呕吐和体重减轻及精神变化。切除肿瘤后血钙水平可恢复正常。

7．类癌综合征  类癌综合征的典型特征是皮肤、心血管、胃肠道和呼吸功能异常。主要表现为面部、上肢躯干潮红或水肿，胃肠蠕动增强，腹泻，心动过速，喘息，瘙痒和感觉异常。这些阵发性症状和体征与肿瘤释放不同血管活性物质有关，除了5-羟色胺外，还包括缓激肽、血管舒缓素和儿茶酚胺。

此外，还可有黑色棘皮症及皮肌炎、掌跖皮肤过度角化症、硬皮症以及栓塞性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎、血小板减少性紫癜、毛细血管病性渗血性贫血等肺外表现。

【诊断】

肺癌的远期生存率与早期诊断密切相关，因此，应该大力提倡早期诊断和对危险人群的筛查。

为做到肺癌早期诊断，应该注意加强以下工作：①普及肺癌防治知识，对40岁以上长期重度吸烟者或有危险因素接触史者应该每年体检，特别是低剂量CT筛查。②对有任何可疑肺癌症状的患者及时进行排除检查，应重点排查有高危因素的人群或有下列可疑征象者：无明显诱因的刺激性咳嗽持续2～3周，治疗无效；原有慢性呼吸道疾病，咳嗽性质改变；短期内持续或反复痰中带血或咯血且无其他原因可解释；反复发作的同一部位肺炎，特别是肺段肺炎；原因不明的肺脓肿，无中毒症状，无大量脓痰，无异物吸入史，抗炎治疗效果不显著；原因不明的四肢关节疼痛及杵状指（趾）；影像学提示局限性肺气肿或段、叶性肺不张；孤立性圆形病灶和单侧性肺门阴影增大；原有肺结核病灶已稳定而形态或性质发生改变；无中毒症状的胸腔积液，尤其是呈血性、进行性增加者。有上述表现之一，即值得怀疑，需进行必要的辅助检查，包括影像学检查，尤其是低剂量CT是目前筛查肺癌有价值的方法。③发展新的早期诊断方法，如早期诊断的组合标志物等，但是细胞学和病理学检查仍是确诊肺癌的必要手段。

【治疗】

治疗方案主要根据肿瘤的组织学决定。通常SCLC发现时已转移，难以通过外科手术根治，主要依赖化疗或放化疗综合治疗。相反，NSCLC可为局限性，外科手术或放疗可根治，但对化疗的反应较SCLC差。

（一）NSCLC

1．局限性病变

（1）手术：对于可耐受手术的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb期NSCLC，首选手术。对于Ⅲa期，若患者的年龄、心肺功能和解剖位置合适，也可考虑手术。术前化疗（新辅助化疗）可使许多原先不能手术者降期而可以手术，胸腔镜电视辅助胸部手术（VATS）主要适用于Ⅰ期肺癌患者，也可用于肺功能欠佳的周围型病变的患者。

（2）根治性放疗：Ⅲ期患者以及拒绝或不能耐受手术的Ⅰ、Ⅱ期患者均可考虑根治性放疗。已有远处转移、恶性胸腔积液或累及心脏者一般不考虑根治性放疗。放疗射线可损伤肺实质和胸内其他器官，如脊髓、心脏和食管，对有严重肺部基础疾病的患者也应注意。

（3）根治性综合治疗：对伴Homer综合征的肺上沟瘤可采用放疗和手术联合治疗。对于Ⅲa期患者，N2期病变可选择手术加术后放化疗，新辅助化疗加手术或新辅助放化疗加手术。对Ⅲb期和肿瘤体积大的Ⅲa期病变，与单纯放疗相比，新辅助化疗（含顺铂的方案2～3个周期）加放疗（60Gy）中位生存期可从10个月提高至14个月，5年生存率可从7%提高至17%。

2．播散性病变  不能手术的NSCLC患者中70%预后差。可根据行动状态评分为0（无症状）、1（有症状，完全能走动）、2（< 50%的时间卧床）、3（>50%时间卧床）和4（卧床不起）选择适当应用化疗和放疗，或支持治疗。

（1）化疗：联合化疗可增加生存率、缓解症状以及提高生活质量，可达30%～40%的部分缓解率，近5%的完全缓解率，中位生存期为9～10个月，1年生存率为40%。因此，若患者行为状态评分≤2分，且主要器官功能可耐受，可给予化疗。常见的药物有顺铂、卡铂、长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和培美曲塞等。目前一线化疗推荐治疗方案为含铂两药联合化疗，如紫杉醇+卡铂、多西紫杉醇+顺铂或长春瑞宾+顺铂，吉西他滨+顺铂等；对于非鳞癌患者一线化疗还可选用培美曲塞+顺铂或卡铂。而二线化疗方案多推荐多西他赛或培美曲塞单药治疗。无论一线或二线治疗，适当的支持治疗（止吐药，用顺铂时补充体液和盐水，监测血细胞计数和血生化，监测出血或感染的征象以及在需要时给予促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子）并根据最低粒细胞计数调整化疗剂量都是必要的。

（2）放疗：如果患者的原发瘤阻塞支气管引起阻塞性肺炎、上呼吸道或上腔静脉阻塞等症状，应考虑放疗。也可对无症状的患者给予预防性治疗，防止胸内病变进展。通常一个疗程为2～4周，剂量30～40Gy。心脏压塞可予心包穿刺术和放疗，颅脑、脊髓压迫和臂丛神经受累亦可通过放疗缓解。对于颅脑转移和脊髓压迫者，可给予地塞米松（25～75mg/d，分4次）并迅速减至缓解症状所需的最低剂量。

（3）靶向治疗：分子靶向治疗是以肿瘤细胞具有的特异性（或相对特异）的分子为靶点，应用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，从分子水平来逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而达到抑制肿瘤生长甚至肿瘤消退的目的。部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效，其中包括以表皮生长因子受体为靶点的靶向治疗，代表药物为表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和单克隆抗体（MAb）cetuximab。EGFR-TKI，如吉非替尼（gefitinib），厄洛替尼（erlotinib）和国产埃克替尼（icotinib）等可考虑用于化疗失败者或者无法接受化疗的患者。对于EGFR基因突变检测阳性的患者，一线治疗也可选择EGFR-TKI。此外是以肿瘤血管生成为靶点的靶向治疗，其中贝伐单抗（bevacizumab，重组人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体，rhuMAb-VEGF）联合化疗能明显提高晚期NSCLC的化疗效果并延长肿瘤中位进展时间。针对存在棘皮动物微管相关类蛋白4/间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因的患者，ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）被推荐用于该类患者的靶向治疗。#p#分页标题#e#

（4）转移灶治疗：伴颅脑转移时可考虑放疗。术后或放疗后出现的气管内肿瘤复发，经纤维支气管镜给予激光治疗，可使80%～90%的患者缓解。

（二）SCLC

推荐以化疗为主的综合治疗以延长患者生存期。

1．化疗　许多化疗药物对未经治疗或复发的SCLC均有较好的疗效。一线治疗可以应用的化疗药物包括足叶乙苷、伊立替康、顺铂、卡铂。常使用的联合方案是足叶乙苷加顺铂或卡铂，3周一次，共4～6个周期。初次联合化疗可导致中至重度的粒细胞减少（例如粒细胞数0.5x109/L～1.5x109/L）和血小板减少症（血小板计数< 50x109/L～100x109/L）。初始治疗4～6个周期后，应重新分期以决定是否进入完全临床缓解（所有临床明显的病变和副癌综合征完全消失）、部分缓解、无反应或进展（见于10%～20%的患者）。治疗后进展或无反应的患者应该调换新的化疗药物。复发SCLC可以应用的化疗药物包括紫杉醇、多西他赛、托泊替康、伊立替康、异环磷酰胺、环磷酰胺、多柔比星等。

2．放疗  对明确有颅脑转移者应给予全脑高剂量放疗（40Gy）。对完全缓解的患者亦推荐预防性颅脑放射（PCI），能显著地减少脑转移（存活≥2年，未做PCI的患者60%～80%发生脑转移）。有研究表明PCI后可发生认知力缺陷，治疗前需将放疗的利弊告知患者。对有症状、胸部或其他部位病灶进展的患者，可给予全剂量（如胸部肿瘤病灶给予40Gy）放疗。

3．综合治疗  大多数局限期的SCLC可考虑给予足叶乙苷加铂类药物化疗以及同步放疗的综合治疗。尽管会出现放化疗的急慢性毒性，但能降低局部治疗失败率并提高生存期。可选择合适的患者（局限期、行动状态评分0～1且基础肺功能良好者），给予全部剂量的放疗并尽可能减少对肺功能的损伤。

对于广泛期病变，通常不提倡初始胸部放疗。然而，对情况良好的患者（如行动状态评分0～1，肺功能好以及仅一个部位扩散者）可在化疗基础上增加放疗。对所有患者，如果化疗不足以缓解局部肿瘤症状，可增加一个疗程的放疗。

尽管常规不推荐SCLC手术治疗，偶尔也有患者符合切除术的要求（纵隔淋巴结阴性，且无转移者）。

（三）生物反应调节剂（BRM）

BRM为小细胞肺癌提供了一种新的治疗手段，如小剂量干扰素（2x106U）每周3次间歇疗法。转移因子、左旋咪唑、集落刺激因子（CSF）在肺癌的治疗中都能增加机体对化疗、放疗的耐受性，提高疗效。

（四）中医药治疗

祖国医学有许多单方及配方在肺癌的治疗中可与西药治疗起协同作用，减少患者对放疗、化疗的反应，提高机体的抗病能力，在巩固疗效，促进、恢复机体功能中起到辅助作用。

【预防】

避免接触与肺癌发病有关的因素如吸烟和大气污染，加强职业接触中的劳动保护，可减少肺癌发病危险。由于目前尚无有效的肺癌化学预防措施，不吸烟和及早戒烟可能是预防肺癌最有效方法。