血友病（hemophilia）是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A和血友病B，其中以血友病A较为常见。血友病以阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血为特征。血友病的社会人群发病率为5～10／10万。我国血友病登记信息管理系统数据显示，国内血友病A患者约占85％，血友病B约占12％。

     【病因与遗传规律】

     （一）病因

    血友病A又称FⅧ缺乏症，是临床上最常见的遗传性出血性疾病。FⅧ在循环中与vWF以复合物形式存在。前者被激活后参与FⅩ的内源性激活；后者作为一种黏附分子参与血小板与受损血管内皮的黏附，并有稳定及保护FⅧ的作用。

    FⅧ基因位于X染色体长臂末端（Ⅹq28），当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FⅧ，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。

    血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。FⅨ为一种单链糖蛋白，被FⅪa等激活后参与内源性FⅩ的激活。FⅨ基因位于X染色体长臂末端（Xq26-q）。遗传或突变使之缺陷时，不能合成足够量的FⅨ，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。

    （二）遗传规律

   血友病A、B均属X连锁隐性遗传性疾病。其遗传规律见图6-16-1。

     【临床表现】

    （一）出血

    出血的轻重与血友病类型及相关因子缺乏程度有关。血友病A出血较重，血友病B则较轻。按血浆FⅧ：C的活性，可将血友病A分为3型：①重型：FⅦ：C活性低于1％；②中型：FⅧ：C活性为1％～5％；③轻型：FⅧ：C活性为6％～30％。

    血友病的出血多为自发性或轻度外伤、小手术后（如拔牙、扁桃体切除）出血不止，且具备下列特征：①与生俱来，伴随终身；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节如膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩（血友病关节）。

    （二）血肿压迫症状及体征

    血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息；压迫输尿管致排尿障碍；腹膜后出血可引起麻痹性肠梗阻。

     【实验室检查】

    （一）筛选试验

    出血时间、凝血酶原时间、血小板计数、血小板聚集功能正常，APTT延长。但APTT不能鉴别血友病的类型。

    （二）临床确诊试验

    FⅧ活性测定辅以FⅧ：Ag测定和FⅨ活性测定辅以FⅨ：Ag测定可以确诊血友病A和血友病B，同时根据结果对血友病进行临床分型；同时应行vWF：Ag测定（血友病患者正常），可与血管性血友病鉴别。

    （三）基因诊断试验

    主要用于携带者检测和产前诊断，目前用于基因分析的方法主要有DNA印迹法、限制性内切酶片段长度多态性等。产前诊断可在妊娠第10周左右进行绒毛膜活检确定胎儿的性别及通过胎儿的DNA检测致病基因；在妊娠的第16周左右行羊水穿刺。

    【诊断与鉴别诊断】

    （一）诊断参考标准

    1．血友病A

    （1）临床表现：①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律；②关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起血肿及关节畸形。

    （2）实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常；②APTT重型明显延长；③FⅧ：C水平明显低下；④vWF：Ag正常。

    2．血友病B

    （1）临床表现：基本同血友病A，但程度较轻。

    （2）实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常；②APTT重型延长，轻型可正常；③FⅨ抗原及活性减低或缺乏。

    （二）鉴别诊断

    主要应与血管性血友病鉴别。

     【治疗】

    治疗原则是以替代治疗为主的综合治疗：①加强自我保护，预防损伤出血极为重要；②尽早有效地处理患者出血，避免并发症的发生和发展；③禁用阿司匹林、非甾体类抗炎药及其他可能干扰血小板聚集的药物；④家庭治疗及综合性血友病诊治中心的定期随访；⑤出血严重患者提倡预防治疗。

    （一）一般治疗

        1．补充血小板和（或）相关凝血因子  在紧急情况下，输入新鲜血浆或新鲜冷冻血浆是一种可靠的补充或替代疗法，因其含有除TF、Ca2+以外的全部凝血因子。此外，如血小板悬液、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子Ⅷ等，亦可根据病情予以补充。

    2．止血药物  目前广泛应用于临床的止血药物有以下几类：

    （1）收缩血管、增加毛细血管致密度、改善其通透性的药物：如卡巴克络、曲克芦丁、垂体后叶素、维生素C及糖皮质激素等。

    （2）合成凝血相关成分所需的药物：如维生素K等。

    （3）抗纤溶药物：如氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸（PAMBA）等。

    （4）促进止血因子释放的药物：如去氨加压素（1-脱氨-8-右旋精氨酸加压素，DDAVP）促进血管内皮细胞释放vWF，从而改善血小板黏附、聚集功能，并有稳定血浆FⅧ：C和提高FⅧ：C水平的作用。

    （5）重组活化因子Ⅶ（rFⅦa）：rFⅦa是一种新的凝血制剂。rFⅦa直接或者与组织因子组成复合物促使FⅩ的活化与凝血酶的形成。

    （6）局部止血药物：如凝血酶、巴曲酶及吸收性明胶海绵等。

    3．促血小板生成的药物  多种细胞因子调节各阶段巨核细胞的增殖、分化和血小板的生成，目前已用于临床的此类药物包括血小板生成素、白介素-11（IL-11）等。

    4．局部处理  局部加压包扎、固定及手术结扎局部血管等。

    （二）替代疗法

    目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。主要制剂有基因重组的纯化FⅧ、FⅧ浓缩制剂、新鲜冰冻血浆、冷沉淀物（FⅧ浓度较血浆高5～10倍）以及凝血酶原复合物等。

    FⅧ及FⅨ的半衰期分别为8～12小时及18～24小时，故补充FⅧ需连续静脉滴注或每日2次；FⅨ每日1次即可。

    FⅦ及FⅨ剂量：每千克体重输注1U FⅧ能使体内FⅧ：C水平提高2％；每千克体重输注1UFⅨ能使体内FⅨ：C水平提高1％。最低止血要求FⅧ：C或FⅨ水平达20％以上，出血严重或欲行中型以上手术者，应使FⅧ或FⅨ活性水平达40％以上。

    凝血因子的补充一般可采取下列公式计算：

    FⅧ剂量（IU）=体重（kg）×所需提高的活性水平（％）÷2。

    FⅨ剂量（IU）=体重（kg）×所需提高的活性水平（％）。

    血友病患者反复输注血液制品后会产生FⅧ或FⅨ抑制物，其发生率大约为10％。通过检测患者血浆FⅧ或FⅨ抑制物滴度可确定，主要通过免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白等）及旁路治疗来改善出血，后者包括使用凝血酶原复合物及重组人活化因子Ⅶ（rFⅦa）。rFⅦa具有很好的安全性，常用剂量是90μg／kg，每2～3小时静脉注射，直至出血停止。

    （三）其他药物治疗

    1．去氨加压素（desmopressin，DDAVP） 是一种半合成的抗利尿激素，可促进内皮细胞释放储存的vWF和FⅧ。常用剂量为0.3μg／kg，置于30～50ml生理盐水内快速滴入，每12小时1次。

    2．抗纤溶药物  通过保护已形成的纤维蛋白凝块不被溶解而发挥止血作用。常用的有氨基己酸和氨甲环酸等。但有泌尿系出血和体克、肾功能不全时慎用或禁用纤溶抑制品。

    （四）家庭治疗

    血友病患者的家庭治疗在国外已广泛应用。除有抗FⅧ：C抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可安排家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学、物理治疗以及艾滋病和病毒性肝炎的预防知识等。#p#分页标题#e#

    （五）外科治疗

    有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的患者，可在补充足量FⅧ或FⅨ的前提下，行关节成型或人工关节置换术。

    （六）基因疗法

    已有实验研究成功将FⅧ及FⅨ合成的正常基因，通过载体以直接或间接方式转导入动物模型体内，以纠正血友病的基因缺陷，生成具有生物活性的FⅧ或FⅨ。但应用于临床有待进一步的探索和研究。

     【预防】

    由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防止出血的重要措施之一，医务人员应向患者家属、学校、工作单位及本人介绍有关血友病出血的预防知识。对活动性出血的患者，应限制其活动范围和活动强度。一般血友病患者，应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，减少出血的危险；建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，是减少血友病发生的重要方法。