【概述】

    新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）是指由于母婴血型不合而引起的胎儿或新生儿同族免疫性溶血（isoimmune hemolytic disease）。在已发现的人类26个血型系统中，以ABO血型不合最常见，其次为Rh血型不合，MN（少见血型）血型不合较

    【病因和发病机制】

    为母婴血型不合引起的抗原抗体反应，由于母亲体内不存在胎儿的某些由父亲遗传的红细胞血型抗原，当胎儿红细胞通过胎盘进入母体或母体通过其他途径（如输血、接种疫苗等）接触这些抗原后，刺激母体产生相应抗体。当此抗体（IgG）进入胎儿血液循环后，即与胎儿红细胞表面的相应抗原结合（致敏红细胞），继之在单核-吞噬细胞系统内被破坏，引起溶血。

    1．ABO溶血 主要发生在母亲O型而胎儿A型或B型，如母亲为AB型或婴儿为O型，则不发生AB0溶血病。

    （1）40％～50％的ABO溶血病发生在第一胎，其原因是：O型母亲在第一胎妊娠前，已受到自然界A或B血型物质（某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等）的刺激，母体内已存在抗A或抗B抗体（IgG）。

    （2）在母婴ABO血型不合中，仅1／5发生ABO溶血病，其原因为：①胎儿红细胞的抗原数量较少，仅为成人的1／4．不足以与相应的抗体结合而发生严重溶血；②除红细胞外，A或B抗原存在于许多其他组织中，只有少量通过胎盘的抗体与胎儿红细胞结合，其余的被组织或血浆中可溶性的A或B物质吸收。

    2．Rh溶血 Rh血型系统有6种抗原，即D、E、C、c、d、e（d抗原未测出，只是推测），其抗原性强弱依次为D＞E＞C＞c＞e，故Rh溶血病中以RhD溶血病最常见，其次为RhE，由于e抗原性最弱，故Rhe溶血病罕见。传统上红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性，而具有D抗原称为Rh阳性，中国人绝大多数为Rh阳性。但由于母亲Rh阳性（有D抗原），也可缺乏Rh系统其他抗原，如E，若胎儿具有该抗原时，也可发生Rh不合溶血病。母亲暴露于Rh血型不合抗原的机会主要有：①曾输注Rh血型不合的血液；②分娩或流产接触Rh血型抗原，此机会可高达50％；③在孕期胎儿Rh+血细胞经胎盘进入母体。

    （1）Rh溶血病一般不发生在第一胎。因为Rh抗体只能由人类红细胞Rh抗原刺激产生。Rh阴性母亲首次妊娠，于妊娠末期或胎盘剥离（包括流产及刮宫）时，Rh阳性的胎儿血进入母血中，约经过8～9周产生IgM抗体（初发免疫反应），此抗体不能通过胎盘，以后虽可产生少量IgG抗体，但胎儿已经娩出。如母亲再次妊娠（与第一胎Rh血型相同），怀孕期可有少量（低至0.2ml）胎儿血进入母体循环，于几天内便可产生大量IgG抗体（次发免疫反应），该抗体通过胎盘引起胎儿溶血。

    （2）既往输过Rh阳性血的Rh阴性母亲，其第一胎可发病。极少数Rh阴性母亲虽未接触过Rh阳性血，但其第一胎也发生Rh溶血病，这可能是由于Rh阴性孕妇的母亲为Rh阳性，其母怀孕时已使孕妇致敏，故其第一胎发病。

    （3）即使是抗原性最强的RhD血型不合者，也仅有1／20发病。主要是由于母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。另外，母亲为RhD阴性，如父亲的RhD血型基因为杂合子，则胎儿为RhD阳性的可能性为50％，如为纯合子则为100％，其他Rh血型也一样。当存在ABO血型不符合时，Rh血型不合的溶血常不易发生；其机制可能为AB0血型不符所产生的抗体已破坏了进入母体的胎儿红细胞，使Rh抗原不能被母体免疫系统发现。

    【病理生理】

    ABO溶血除引起黄疸外，其他改变不明显。Rh溶血造成胎儿重度贫血，甚至心力衰竭。重度贫血、低蛋白血症和心力衰竭可导致全身水肿（胎儿水肿）。贫血时，髓外造血增强，可出现肝脾肿大。胎儿血中的胆红素经胎盘进入母亲肝脏进行代谢，故娩出时黄疸往往不明显。出生后，由于新生儿处理胆红素的能力较差，很快即出现黄疸。血清非结合胆红素过高，可透过血脑屏障，引发胆红素脑病（bilirubin encephalopathy）。

    【临床表现】

    症状轻重与溶血程度基本一致。多数ABO溶血病患儿主要表现为黄疸、贫血，Rh溶血病症状较重，严重者甚至死胎。

    1．黄疸 大多数Rh溶血病患儿生后24小时内出现黄疸并迅速加重，而多数ABO溶血病的患儿黄疸在第2～3天出现。血清胆红素以非结合型为主，但如溶血严重，造成胆汁淤积，结合胆红素也可升高。

    2．贫血 程度不一。重症Rh溶血，生后即可有严重贫血或伴有心力衰竭。部分患儿由于免疫抗体持续存在，也可于生后3～6周发生晚期贫血，甚至持续数月。

    3．肝牌肿大 Rh溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大，ABO溶血病患儿则不明显。

    【诊断】

    1．产前诊断 凡既往有不明原因的死胎、流产、新生儿重度黄疸史的孕妇及其丈夫均应进行ABO、Rh血型测定，不合者进行孕妇血清中抗体动态监测。孕妇血清中IgG抗A或抗B＞1：64．提示有可能发生ABO溶血病。Rh阴性孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体作为基础值，以后每2～4周监测1次，当抗体效价上升，提示可能发生Rh溶血病。

    2．生后诊断 新生儿娩出后黄疸出现早，且进行性加重，有母婴血型不合，改良Coombs试验和抗体释放试验中有一项阳性者即可确诊。

    【鉴别诊断】

    本病需与以下疾病鉴别：

    1．先天性肾病 有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿，但无病理性黄疸和肝脾肿大。

    2．新生儿贫血 双胞胎的胎-胎间输血，或胎-母间输血可引起新生儿贫血，但无重度黄疸、血型不合及溶血三项试验阳性。

    3．生理性黄疸 ABO溶血病可仅表现为黄疸，易与生理性黄疸混淆，血型不合及溶血三项试验可资鉴别。

    【治疗】

    1．产前治疗

    （1）提前分娩：既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇，本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1：32或1：64以上，用分光光度计测定羊水胆红素增高，且胎肺已成熟（羊水L／S＞2）时，可考虑提前分娩。

    （2）血浆置换：对血Rh抗体效价明显增高（＞1：64），但又不宜提前分娩的孕妇，可对其进行血浆置换，以换出抗体，减少胎儿溶血，但该方法临床已极少应用。

    （3）宫内输血：对胎儿水肿或胎儿Hb＜80g／L，而胎肺尚未成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超引导下经脐血管穿刺后直接注入，以纠正贫血。

    （4）其他：孕妇于预产期前1～2周口服苯巴比妥，可诱导胎儿UDPGT活性增加，以减轻新生儿黄疸。对胎儿受累较重者，也有报道通过母亲或胎儿注射IVIG。抑制血型抗体所致的胎儿红细胞破坏。

    2．新生儿治疗

    （1）光照疗法（phototherapy）：简称光疗，是降低血清非结合胆红素的简单而有效的方法。

    1）指征：各种原因导致的足月儿血清总胆红素水平＞205µmol／L（12mg／dl），均可给予光疗；由于早产儿的血脑屏障尚未发育成熟，胆红素易引起神经系统损害，治疗应更积极；对于高危新生儿，如窒息、低蛋白血症、感染、酸中毒等，可放宽指征；极低和超低出生体重儿可预防性光疗。根据患儿胎龄、是否存在高危因素及生后日龄，参考光疗干预列线图（图7-5）进行光疗。

    2）原理：在光作用下，非结合胆红素转变成水溶性异构体，包括4Z、15E异构体和结构异构体，即光红素，上述异构体不经肝脏处理，直接经胆汁和尿液排出。波长425～475nm的蓝光和波长510～530nm的绿光效果最佳，日光灯或太阳光也有较好疗效。光疗主要作用于皮肤浅层组织，光疗后皮肤黄疸消退并不表明血清非结合胆红素已正常。

    3）设备：主要有光疗箱、光疗灯和光疗毯等。光疗箱以单面光160W、双面光320W为宜，双面光优于单面光；上、下灯管距床面的距离分别为40cm和20cm。光照强度直接影响光疗效果，通常以光照对象表面所受到的辐照度计算，标准光疗为8～10µW／（cm2·nm），强光疗＞30µW／（cm2·nm）。光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露。光疗可连续或间断照射，间隔时间视病情而定。Rh溶血病或黄疸较重的ABO溶血病，多需48～72小时，一般高胆红素血症，24～48小时即可获得满意疗效，但连续光照时间不宜超过4天。

    4）副作用：可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗；蓝光可分解体内核黄素，光疗超过24小时可引起核黄素减少，并进而降低红细胞谷胱甘肽还原酶活性而加重溶血，故光疗时应补充核黄素（光疗时每日3次，每次5mg；光疗后每日1次，连服3日）：血清结合胆红素增高的患儿，光疗可使皮肤呈青铜色。即青铜症，停止光疗后，青铜症可自行消退。因此，对伴有结合胆红素增高的高胆红素血症患儿，虽并非光疗的禁忌证，但由于胆汁淤积，会影响光疗效果。

    （2）药物治疗：①肝酶诱导剂：通过诱导UDPGT酶活性，增加肝脏处理胆红素的能力。常用苯巴比妥，剂量为5mg／（kg·d），分2～3次口服，连服4～5日。②补充白蛋白：输血浆，每次10～20ml／kg或白蛋白1g／kg，以增加其与非结合胆红素的联结，预防胆红素脑病的发生。③静脉用免疫球蛋白（IVIG）：可阻断单核-吞噬细胞系统Fc受体，抑制吞噬细胞破坏已被抗体致敏的红细胞，多采用一次大剂量疗法1g／kg，于6～8小时内静脉滴入，早期应用临床效果较好。④其他：有报道口服肠道益生菌，改变肠道内环境，减少肝肠循环，对减轻黄疸有一定的辅助治疗作用；纠正代谢性酸中毒有利于非结合胆红素与白蛋白的联结；肾上腺皮质激素对抑制抗原抗体反应有一定作用，但鉴于其副作用，目前已不主张使用。

    （3）换血疗法（exchange transfusion）

    1）作用：换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。

    2）指征：大部分Rh溶血病和个别严重的ABO溶血病需换血治疗。符合下列条件之一者即应换血：①产前已明确诊断，出生时脐血总胆红素＞68µmol／L（4mg／dl），血红蛋白低于120g／L，伴水肿、肝脾肿大和心力衰竭者；②生后12小时内胆红素每小时上升＞12µmol／L（0.7mg／dl）者；③光疗失败，指高胆红素血症经光疗4～6小时后血清总胆红素仍上升8.6µmol／（L·h）[0.5mg／（dl·h）]；④已有胆红素脑病早期表现者。#p#分页标题#e#

    3）方法：①血源：Rh溶血病应选用Rh系统与母亲同型、ABO系统与患儿同型的血液，紧急或找不到血源时也可选用O型血；母O型、子A或B型的ABO溶血病，最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血；有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血。②换血量：一般为患儿血量的2倍（约150～180ml／kg），大约可换出85％的致敏红细胞和60％的胆红素及抗体。③途径：近年来，经外周的动、静脉同步换血，因简单、易操作，已广泛应用于临床，也可选用脐动、静脉进行同步换血。

    （4）其他治疗：防止低血糖、低血钙、低体温，纠正缺氧、贫血、水肿、电解质紊乱和心力衰竭等。

    【并发症】

    胆红素脑病（bilirubin encephalopathy）为新生儿溶血病最严重的并发症，多发生于出生后1周内，最早生后1～2天出现神经系统表现。当非结合胆红素水平过高，透过血脑屏障，可造成中枢神经系统功能障碍，如不经治疗干预，可造成永久性损害。胆红素常造成基底神经节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死；尸体解剖可见相应的神经核黄染，故又称为核黄疸（kernicterus）。

    目前将胆红素脑病分为急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy）和慢性胆红素脑病（chronic bilirubin encephalopathy）。急性胆红素脑病是指生后1周出现的胆红素毒性的急性期表现，持续时间不超过新生儿期；慢性胆红素脑病，又称为核黄疸，是指胆红素毒性所致的慢性、永久性临床后遗症。

    一般于重度黄疸高峰后12～48小时出现症状，通常将胆红素脑病分为4期：警告期、痉挛期、恢复期和后遗症期，现多将前3期称为"急性胆红素脑病"，第4期称为"慢性胆红素脑病"（或核黄疸）。

    第1期（警告期）：表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续约12～24小时。

    第2期（痉挛期）：出现抽搐、角弓反张和发热（多与抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，可出现角弓反张。此期约持续12～48小时。

    第3期（恢复期）：吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

    第4期（后遗症期）：出现典型的核黄疸后遗症表现。可有：①手足徐动：经常出现不自主、无目的和不协调的动作，早则生后18个月出现，也可晚至8～9岁出现。②眼球运动障碍：眼球向上转动障碍，形成落日眼。③听觉障碍：是胆红素神经毒性的最典型表现，耳聋，对高频音失听。④牙釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。此外，也可留有脑性瘫痪、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。

    此外，与足月儿相比，早产儿更易发生胆红素脑病，尸检结果证实即使低水平的胆红素也可有核黄疸的病理改变。患儿很少有核黄疸的典型表现，在新生儿期也缺乏急性期的特异表现，听觉障碍常是其主要表现。

    【预防】

    Rh阴性妇女在流产或分娩Rh阳性胎儿后，应尽早注射相应的抗Rh免疫球蛋白，以中和进入母血的Rh抗原。临床上目前常用的预防方法是对RhD阴性妇女在流产或分娩RhD阳性胎儿后，72小时内肌内注射抗D球蛋白300µg，已起到了较满意的预防效果。