糖尿病肾病的病因

【病因】

（一）糖代谢异常

在糖尿病状态下，肝脏、肌肉、脑等出现糖代谢严重障碍，而肾脏、神经、眼等的组织／器官糖代谢明显增强，此时约50％的葡萄糖在肾脏代谢，一方面缓解了机体发生酮症酸中毒、高渗性昏迷等；另一方面也加重了肾脏的糖负荷。在高糖时肾脏代谢葡萄糖增多的主要原因是：①肾细胞葡萄糖转运体1（Glut 1）活性增强以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加；②细胞内高糖引起各种损伤介质如IGF-1、TGF-β1、AngⅡ等产生过多，又促进Glut 1的活性增强，使更多葡萄糖进入细胞内；③高血糖导致活性氧产生增加；④多元醇途径的活化，二酰甘油-蛋白激酶C（PKC）途径激活，氨基己醣途径改变；⑤蛋白质非酶糖基化（蛋白质糖基化终末产物）增加。以上途径共同参与了糖尿病肾病及其他微血管病变的进展。

（二）肾脏血流动力学改变

肾小球高灌注、高压力和高滤过在糖尿病肾病的发生中起关键作用。肾小球体积增大、毛细血管表面积增加，导致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成。肾脏局部RAS兴奋，PKC、血管内皮生长因子（VEGF）等进一步激活加重了疾病的发展。

（三）氧化应激

糖尿病状态下，过多的葡萄糖自生氧化，造成线粒体过度负荷，导致反应性氧化物质（ROS）产生过多；另一方面机体抗氧化能力下降，细胞NADPH量不足，使ROS在体内过多积聚。过多的ROS损害多种正常蛋白质、脂质、核酸等，最终通过激活一些重要信号分子，包括ERK、P38、JNK／SARK以及NF-κB等，诱导多种损伤介质，加重肾脏损害。ROS的高表达可促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致小球纤维化；ROS也可以促进间质的细胞外基质降解，造成上皮细胞黏附性消失，小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加，导致小管间质纤维化。

（四）细胞因子的作用

细胞因子通过自分泌、旁分泌和和内分泌途径而发挥作用，参与糖尿病肾病的发生发展。如转化生长因子β1（TGFβ1）、结缔组织生长因子（CTGF）、血管紧张素Ⅱ、VEGF、内皮素（ET）、前列腺素（PG）及一氧化氮（NO）等。由于这些因子同样参与了非糖尿病肾脏疾病的发病，因此它们并非糖尿病肾病所特有。

（五）遗传因素

目前认为糖尿病肾病是一个多基因病，遗传因素在决定糖尿病肾病易感性方面起着重要作用。

【病理】

光镜下早期可见肾小球肥大，肾小球基底膜轻度增厚，系膜区轻度增宽。随着病情进展，肾小球基底膜弥漫增厚，基质增生，形成典型的K-W结节，称为结节性肾小球硬化症。部分患者无明显结节，称为弥漫性肾小球硬化症。并常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。

免疫荧光检查可见沿肾小球毛细血管袢、肾小管和肾小球基底膜弥散的线状IgG沉积，还可伴有IgM、补体C3等沉积。

电镜下，早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多，晚期则形成结节状，这与光镜下所见的K-W结节吻合。渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合等。