慢性髓系白血病的治疗

     【治疗】

    CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期（统称进展期）则预后不良。

    CML CP的治疗如下。

    （一）细胞淤滞症的紧急处理

    见本章第二节，需并用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的CP患者，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。

    （二）分子靶向治疗

    第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM也能抑制另外两种酪氨酸激酶：c-kit和PDGF-R（血小板衍生的生长因子受体）的活性。8年无事件生存率达81％，总体生存率（overall survival，OS）可达85％。完全细胞遗传学缓解率83％，且随治疗时间延长疗效提高。IM需要终身服用，治疗剂量400mg／d。治疗期间应定期检测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，据此调整治疗方案。可发生白细胞、血小板减少和贫血的血液学毒性以及水肿、肌痉挛、腹泻、恶心、肌肉骨骼痛、皮疹、腹痛、肝酶升高、疲劳、关节痛和头痛等非血液学毒性。随意减、停药物容易产生BCR-ABL激酶区的突变，发生继发性耐药。使用IM的患者约10％～15％出现疾病进展。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关。针对IM治疗的评价和调整需要根据患者对药物的反应作出。CML治疗反应定义及疗效标准详见表6-9-5和表6-9-6。治疗目标为18个月内获得完全细胞遗传学反应（CCyR）。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。

    IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析，治疗失败的患者可以选用第二代TKI，也可以进行异基因造血干细胞移植，对于具有T3151突变的CML患者，不适合TKI治疗，宜立即行异基因造血干细胞移植或参加临床试验。

    （三）干扰素

    干扰素（interferon-α，IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的患者。常用剂量300万～500万U／（m2·d）皮下或者肌肉注射，每周3～7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷合用，阿糖胞苷常用剂量10～20mg／（m2·d），每个月连用10天。CCyR率约为13％，但有效者10年生存率可达70％，约50％的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。

    （四）其他药物治疗

    1．羟基脲（hydroxyurea，HU） 细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g／d，分2次口服，待白细胞减至20×109／L左右时，剂量减半。降至10×109／L时，改为小剂量（0.5～1g／d）维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP患者中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有并发症、TKI和IEN-α均不耐受的患者以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。

    2．其他药物  包括阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）、砷剂、白消安等。

    （五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

    是唯一可治愈CML的方法。随着移植技术的进步，CP患者全相合allo-HSCT术后5年OS可达80％，allo-HSCT治疗CML CP的治疗相关死亡率已经下降到10％以下。但由于allo-HSCT相关毒性，自IM应用以来，患者如有移植意愿以及具备以下条件，方考虑选择allo-HSCT：新诊断的儿童和青年；依据年龄、脾脏大小、血小板计数和原始细胞数等综合的疾病进展风险预测可能性高者，并具有全相合供者的年轻患者；TKI治疗失败或者不耐受的患者。