慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能异常的细胞。CLL均起源于B细胞，病因及发病机制尚未明确。本病在西方国家是最常见的成人白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见。

     慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能异常的细胞。CLL均起源于B细胞，病因及发病机制尚未明确。本病在西方国家是最常见的成人白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见。

     【临床表现】

    本病多见于50岁以上患者，男女比例约为2∶1。起病缓慢，多无自觉症状。许多患者在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。60％～80％的患者有淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟。肿大淋巴结一般为无痛性，中等硬度，无粘连，随病程进展可逐渐增大或融合。CT扫描可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。半数以上患者有轻至中度的脾大，肝大多为轻度，胸骨压痛少见。晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常易并发感染。由于免疫功能失调，常并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等。部分患者可转化为幼淋巴细胞白血病（PLL）、Richter综合征（转化为弥漫大B细胞淋巴瘤等），或继发第二肿瘤。

     【实验室检查】

    （一）血象

    以淋巴细胞持续性增多为主要特征。白细胞＞10×109／L，淋巴细胞比例≥50％，淋巴细胞绝对值≥5×109／L（至少持续3个月）。大多数患者的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。少数患者细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。

    （二）骨髓象

    有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40％，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。

    （三）免疫学检查

    淋巴细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白（sIg）为弱阳性表达，多为IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ单克隆轻链型；小鼠玫瑰花结试验阳性；CD5、CD19、CD79α、CD23阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79β阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。CLL缺乏特异性标记，可应用免疫表型的积分系统来进行鉴别。患者中60％有低γ球蛋白血症，20％抗人球蛋白试验阳性，8％出现AIHA。

    （四）染色体

    常规显带1／3～1／2的患者有克隆性核型异常。由于CLL细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位杂交（FISH）技术能明显提高检出率，可检测到＞80％的患者存在染色体异常。如13q14缺失（50％）、12号染色体三体（20％）、11q22～23缺失、17p13缺失和6q缺失等。单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22～23缺失预后差。

    （五）基因突变

    50％～60％的CLL发生免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基因体细胞突变，IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无IgVH突变者，起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。无IgVH突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70，均与不良预后相关。约10％～15％的CLL存在p53基因突变（该基因位于17p13），与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。

    【诊断与鉴别诊断】

    结合临床表现，外周血中单克隆性淋巴细胞持续性＞5×109／L，骨髓中成熟小淋巴细胞≥40％以及免疫学表型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别。

    （一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症

    淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。

    （二）淋巴瘤细胞白血病

    侵犯骨髓的小B细胞淋巴瘤（如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤等）与CLL易混淆，前者除具有原发病淋巴瘤的病史外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与CLL不同。

    （三）幼淋巴细胞白血病（PLL）

   多见老年患者，白细胞数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的（＞55％）带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞＜55％、＞10％的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多（CLL／PL）。

    （四）毛细胞白血病（HCL）

    多数为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，易于鉴别。但少数患者白细胞升高达（10～30）×109／L。外周血及骨健中可见"毛细胞"，即有纤毛状胞质突出物的HCL细胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性、高表达CD25、CD11c和CD103。

    【治疗】

    根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。CLL为慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期（Rai O～Ⅱ期或Binet A期）患者无需治疗，定期复查即可。出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治疗：①体重减少≥10％、极度疲劳、发热（38℃））2周、盗汗；②进行性脾肿大或脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径＞10cm；④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加＞50％，或倍增时间＜6个月；⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；⑥骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重。在疾病进展期（Ⅲ、Ⅳ期或C期），却无疾病进展表现者，有时也可"观察和等待"。

    既往CLL治疗多为姑息性，以减轻肿瘤负荷、改善症状为主要目的。近来发现，治疗后获得完全缓解（CR）的患者生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高CR率，并尽可能清除微小残留病。

    （一）化学治疗

    1．烷化剂  苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB）有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4～8mg／（m2·d），连用4～8周。根据血象调整剂量，以防骨髓过度抑制。间断用药总量0.4～0.8mg／kg，1天或分4天口服，根据骨髓恢复情况，每2～4周重复一次。对初治CLL，该药CR率不足10％，总治疗反应率50％～60％。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的患者以及维持治疗。另一种烷化剂环磷酰胺，疗效与CLB相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀（bendamustine）是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性患者，均显示了较高的CR率和治疗反应率。

    2．嘌呤类似物  氟达拉滨（fludarabine，Flu）用量一般为25～30mg（m2·d），连续3天或5天，每4周重复一次。CR率达20％～30％，总反应率约60～80％，中位缓解期约是CLB的2倍，但两者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺（FC方案），优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治复发CLL。

    3．糖皮质激素  主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL，尤其是17p缺失患者有较高的治疗反应率。

    （二）免疫治疗

    利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。

    （三）化学免疫治疗

    利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性，其联合Flu的CR率和生存率高于单用Flu。FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL，CR率可高达70％，总治疗反应率＞90％，40％以上CR患者经PCR检测未发现微小残留病，是目前初治CLL获得的最佳治疗反应。

    （四）造血干细胞移植

    CLL患者年龄较大，多数不适合移植治疗。预后较差的年轻患者可作为二线治疗。在缓解期行自体干细胞移植（auto-SCT），效果优于传统化疗，部分患者微小残留病可转阴，但易复发。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可使部分患者长期存活甚至治愈。常规移植的相关并发症多，非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。

    （五）并发症治疗

    因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL患者极易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗。