巨幼细胞贫血的病因

     【流行病学】

    该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美，Vit B12缺乏或有内因子抗体者多见。

    【病因和发病机制】

    （一）叶酸代谢及缺乏的原因

    1．叶酸代谢和生理作用  叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50％～90％。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作用还原为二氢叶酸（FH2）和四氢叶酸（FH4），后者再转变为有生理活性的N5-甲基四氢叶酸（N5-FH4），经门静脉入肝。其中一部分N5-FH4经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N5-FH4与白蛋白结合后转运到组织细胞（经叶酸受体）。在细胞内。经Vit B12依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N5-FH4转变为FH4，一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基（-CH3）、甲烯基（-CH2-）和甲酰基（-CHO）等；另一方面，FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5～20mg，近1／2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2～5μg。

    2．叶酸缺乏的原因  ①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。②需要量增加：婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳妇女需要量增加而未及时补充；甲状腺功能亢进症、慢性感染、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要量也增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物（抗癫痫药物、柳氮磺毗啶、乙醇等）影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4转移酶、N5，N10-甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶）可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

    （二）维生素B12代谢及缺乏的原因

    1．维生素B12代谢和生理作用  Vit B12在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需Vit B12 1μg， 主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的Vit B12与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B12复合物（R- B12）。R B12进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子Vit B12又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子（intrinsic factor，IF）结合形成IF- B12复合物。IF保护Vit B12不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF- B12受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉入肝。人体内Vit B12的储存量约为2～5mg，其中50％～90％在肝。Vit B12主要经粪便、尿排出体外。

    2．维生素B12缺乏的原因

    （1）摄入减少：完全素食者因摄入减少导致Vit B12缺乏，常需较长时间才出现。

    （2）吸收障碍：这是Vit B12缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或Vit B12吸收障碍；⑥药物（对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等）影响；⑦肠道寄生虫（如阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁殖消耗Vit B12。

    （3）利用障碍：先天性TC Ⅱ缺乏引起Vit B12输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。

    （三）发病机制

    叶酸的各种活性形式，包括N5-甲基FH4和N5，N10-甲烯基FH4作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，继而形成dTTP。由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍，DNA复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA／DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。Vit B12缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N5-FH4提供甲基。因此，N5-FH4转化为甲基FH4障碍，继而引起N5，N10-甲烯基FH4合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP合成和DNA合成障碍。Vit B12缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个Vit B12依赖性酶（L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。