早期类风湿关节炎血清生物学标志物的研究进展

 　　RA是一种以慢性、侵蚀性、多关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，未经治疗的RA最终可出现不可逆的关节畸形和功能丧失，给患者及社会带来了沉重的经济负担。国家统计局公布的2006年第二次全国残疾人抽样调查的数据显示，因关节病变导致的肢体残疾在女性中占第一位，其中70%以上为RA所致。因此，早期诊断与规范治疗对于预防RA导致的肢体残疾至关重要。近年来，早期类风湿关节炎(early rheumatoid arthritis，ERA)血清中生物标志物的研究越来越受到关注。本研究通过综述了近10年有关病程<1年的ERA患者血清生物标志物的研究文献，总结其对ERA分类诊断及预测的价值，希望有助于早期RA的分类诊断与早期治疗，为改善患者的预后、提高生活质量提供帮助。

　　1　常用的血清生物学标志物在ERA中的应用

　　1.1　RF：

　　RF是诊断RA的传统自身抗体，是目前RA分类标准中的重要指标之一，尤其高滴度IgM型RF对RA诊断有重要价值[1]。Nielsen等[2]进行了一项前瞻性研究，针对9 712例人群随访了28年，研究发现，在RF阳性但尚不能分类诊断RA的人群中，持续高滴度RF阳性的患者发展为RA的风险为健康人群的26倍，10年内发展为RA的绝对风险达32%，提示RF可能是ERA的血清标志物之一。Kolfenbach等[3]研究发现，在确诊RA前平均3.8年即可检测到RF阳性，分类诊断敏感性及特异性分别为56.6%，86.7%。此外RF还在监测疾病活动度以及预测TNF-α拮抗剂疗效方面有一定作用[1]。由此可见，传统的RF在ERA中仍有相当的诊断意义及预测价值。

　　1.2　抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体家族：

　　已有研究证实，抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体家族(anti-citrullinated peptide antibodies，ACPAs)家族是RA分类诊断的重要血清学标志物之一，可早于RA临床诊断前10年出现，对ERA有重要的诊断价值，并具有预测RA关节放射学进展的价值[4,5]。Gómara和Haro[6]根据APCAs是否阳性将RA进行分类研究，结果提示ACPAs阳性的ERA可更早出现骨质侵蚀，骨破坏发生的更为广泛;治疗后其病情缓解率也更低。

　　抗CCP抗体在ERA中的诊断价值是公认的。文献[3,7]报道发现在临床诊断RA前平均3.49年患者血清中即可检测到抗CCP抗体，对ERA分类诊断的敏感性及特异性分别为61.4%及100%。张颖健等[8]进一步对不同亚型抗CCP抗体进行研究，发现IgA型抗CCP抗体可出现在ERA的更早期阶段，建议对于病程<3个月的ERA患者加测IgA型抗CCP抗体，可提高ERA的早期分类诊断率。还有文献[7,9]报道基线抗CCP2阳性的未分化关节炎(undifferentiated arthritis，UA)发展为RA的百分率较抗体阴性增高，且可出现更为严重的骨侵蚀，提示抗CCP2抗体不仅是RA分类诊断的生物学指标，也是预测其放射学进展的主要因素之一。在病程<3个月的极早期RA中也有研究证实了其预测RA的价值[10]。此外抗CCP抗体与HLA-DRB1∗04同时阳性的ERA更容易对DMARDs产生耐药，提示抗CCP抗体也可能是预测耐药的因素之一[11]。

　　抗突变型瓜氨酸波形蛋白(anti-mutated citrullinated vimentin，MCV)抗体是ACPAs家族成员之一，研究证实其在ERA分类诊断中的敏感性与抗CCP3抗体一致[12,13]，对ERA分类诊断的敏感性及特异性分别为47.3%及98%。文献[12,14]报道抗MCV抗体对UA患者未来两年发展为RA的阳性预测值为72.5%，并与患者的疾病活动度(disease activity score，DAS)及健康评定指数(health assessment questionnaire，HAQ)密切相关，也是RA放射学进展的预测因素之一。抗Sa(anti-savoie)抗体也是APCAs的成员之一，一项纳入了165例病程<1年的早期多关节炎(early polyarthritis，EPA)患者的前瞻性队列研究显示，经随访30个月发现，抗Sa抗体对持续、严重关节炎的预测价值最佳，优于RF、抗CCP抗体及任何两个抗体的联合;多因素分析结果显示抗Sa抗体阳性的EPA患者发生持续、严重关节炎的可能性是阴性患者的8.83倍，提示血清抗Sa抗体阳性可能也是ERA预后不良的预测因素之一[15]。

　　2　新的血清生物学标志物在ERA中的临床意义

　　2.1　抗氨甲酰化蛋白抗体：

　　氨甲酰化是一种非酶介导的蛋白质翻译后的修饰方式之一，是赖氨酸残基在氰酸酯的作用下转变成高瓜氨酸化残基的过程;针对氨甲酰化蛋白的抗体––抗氨甲酰化蛋白(anti-carbamylated protein，anti-CarP)抗体可能成为一个ERA潜在的生物学标志物。Shi等[16]研究发现ERA患者血清IgG型及IgA型抗-CarP抗体的阳性率分别为45%及43%，在ACPA阴性的RA患者中其阳性率为30%;该研究还发现抗-CarP抗体与APCA阴性的RA的放射学进展显著相关，提示该抗体可能是RA早期分类诊断及预测关节放射学进展新的生物学标志物之一。在一项纳入340例RF或抗CCP2抗体阳性、仅有关节痛的患者研究提示，血清抗-CarP抗体在这个群体中的阳性率达39%，随访研究的结果发现，发展为RA患者的血清抗-CarP抗体阳性率显著高于未发展为RA的患者，强烈提示该抗体可早于临床诊断前多年，并对RA有预测价值[17,18]。