肝细胞癌肿瘤标志物的研究进展

　　世界医疗网讯     肝细胞癌(HCC)是一种恶性程度高，早期诊断率低，预后差的肿瘤。在世界范围内，其发病率居恶性肿瘤第5位，病死率居第3位。HCC的诊断方法包括超声、多层螺旋CT、核磁共振、肿瘤标志物筛查等。采用肿瘤标志物对高危人群进行筛查，有助于疾病的早期诊断，对预测预后、评估疗效具有指导意义。本文就HCC 的肿瘤标志物研究进展进行综述。

　　1 甲胎蛋白(AFP)

　　AFP 是由卵黄囊和胚胎产生的一种糖蛋白，在胎儿出生后逐渐降至正常。在肝细胞发生癌变时，AFP 再次升高。它是目前协助诊断HCC 最常用的肿瘤标志物。

　　AFP 对HCC 的诊断价值　在肝硬化患者中，以20ng/ml为cut-off值，诊断HCC 各期的敏感性为41%～65% ，特异性为80%～94%。在慢性病毒性肝炎患者中，诊断小肝癌(直径<2cm)的敏感性为33%～65%。而近年来的一项多中心研究发现，以10.9 ng/ml 为cut-off值，诊断早期肝癌的敏感性为66% ，特异性为82% ，提示降低AFP 的cut-off值也许有助于HCC 的早期诊断。约15%的肝癌患者AFP 无明显升高。

　　AFP 诊断HCC 的影响因素　AFP 与HCC 的病因及肝脏炎症程度有关。Xiao等对我国新疆301例HCC 患者的研究发现，AFP 水平在非HBV/HCV感染组低于病毒性肝炎组。另一项多中心大样本的研究结果与它一致。AFP 还可能与HCC 的临床病理特点如TNM分期、肿瘤数目、转氨酶水平、有无血管侵犯、预后等有关。除HCC 外，AFP 升高还可见于病毒性肝炎、肝硬化、畸胎瘤等疾病，而病毒性肝炎与肝硬化患者为HCC 的高危人群，故对于这类患者，定期监测AFP 及腹部超声情况，有助于肝癌的早期发现。

　　2 甲胎蛋白异质体(AFP-L3)

　　AFP-L3 仅由肿瘤细胞产生，诊断HCC的特异性高于AFP。

　　AFP-L3 对HCC 的诊断价值　一项meta分析显示，AFP-L3 诊断HCC 的特异性为92.9% ，敏感性仅48.3% 。AFP-L3 诊断HCC 的敏感性与临床分期有关，诊断HCC 的总体敏感性为50% ～60% ，诊断小肝癌的敏感性为35% ～45% ，随着肿瘤增大敏感性增加，诊断直径> 5cm 的肝癌的敏感性达80% ～90%。随着检测方法的改进，高敏感性AFP-L3(hs- AFP-L3)诊断HCC 的敏感性较传统检测方法明显提高。一项纳入666例患者(其中HCC 患者270例，肝硬化患者396 例)的研究发现，在AFP < 20ng/ml 时，以5% 为界限值，hs-AFP-L3 诊断HCC 的敏感性为41.5% ，特异性为85.1% ，明显高于传统检测方法检测AFP-L3 的敏感性(敏感性仅为7% )。AFP-L3 升高需警惕早期HCC 可能。在乙型肝炎、丙型肝炎及肝硬化等高危人群中，AFP-L3 升高可见于直径<2cm的HCC 患者中。采用影像学方法确诊HCC 的前9个月，AFP-L3 已出现升高。

　　AFP-L3 与HCC 生物学特性之间的关系　AFP-L3 阳性提示HCC 的恶性程度更高，易发生门静脉侵犯及远处转移。研究发现表达AFP-L3 的肝脏肿瘤细胞具有早期血管侵犯及肝内转移的特性。产生AFP -L3 的肿瘤细胞的细胞核Ki67染色阳性的可能性更大，连环蛋白染色阴性可能性大。前者提示肿瘤细胞的恶性生物学特性，后者与肝癌的远处转移有关。AFP-L3 阳性的HCC 多为低分化，且容易发生门静脉侵犯。尽管肿瘤体积小，AFP 水平低，AFP -L3 阳性者仍可能为进展期HCC。

　　3　异常凝血酶原(des-gamn-carboxyprothrombin，DCP)

　　DCP 又称PIVKA-Ⅱ。在缺乏维生素K及γ-谷氨酰羧化酶的情况下，肝细胞不能合成正常的依赖维生素K的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)，只能合成无凝血功能的DCP。在HCC中，由于癌细胞不能正常合成凝血酶原前体，凝血酶原前体羧化不足，从而生成大量的DCP。根据谷氨酸残基的数目(从0到10)不同，DCP 有多种异构体。

　　DCP对HCC的诊断价值　一项meta分析显示DCP诊断HCC 的敏感性为71%，特异性为84%，受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.8930。Lok 等的一项前瞻性研究发现，以40 mAU/ml 为cut-off值，DCP 诊断早期HCC 的敏感性和特异性分别为74% 和86% ，提高cut-off值，特异性升高，但敏感性下降(100% vs 43% )。以40 mAU/ml为cut-off值，DCP 可以筛查出小肝癌，但是敏感性较低，仅为31% ，所以需联合其他指标进行诊断。

　　DCP与HCC生物学特性的关系　DCP 与肿瘤大小、有无血管侵犯及门静脉转移有关。日本的一项研究发现，在HCC 患者中，随着肿瘤的增大，DCP 逐渐增高;发生门静脉侵犯及肝内转移的患者DCP 明显高于未发生门静脉侵犯及肝内转移的患者，两组的DCP 水平差异有统计学意义。HCC患者发生门静脉侵犯及血管转移，提示已处于肿瘤进展期，预后较差，所以，DCP 也许可以间接判断HCC 患者的预后。