地中海贫血的病因和发病机制

【病因和发病机制】

正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含4种肽链，即α、β、γ和δ。根据珠蛋白肽链组合的不同，形成3种血红蛋白，即HbA（α2β2）、HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）。当遗传缺陷时，珠蛋白基因功能障碍，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。根据肽链合成障碍的不同，分别称为α、β、δβ和δ等地中海贫血。其中以α和β地中海贫血较常见。

1．β地中海贫血  人类β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节（11p1。2）。β地中海贫血的病因主要是该基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地中海贫血；有些点突变或缺失使β链的生成部分受抑制，则称为β＋地中海贫血。染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子：同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。

重型β地中海贫血是纯合子或双重杂合子状态。因β链生成完全或明显受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链与γ链结合而成为HbF（α2γ2），使HbF明显增加。由于HbF的氧亲和力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上，使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致"无效造血"。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞寿命缩短。所以，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。

轻型β地中海贫血是杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微。中间型β地中海贫血是双重杂合子和某些地中海贫血变异型的纯合子或双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。

2．α地中海贫血  人类α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端（16p13.3）。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。大多数α地中海贫血是由于α珠蛋白基因缺失所致，少数由基因点突变所致。若仅是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α＋地中海贫血；若每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成。称为α0地中海贫血。

重型α地中海贫血是α0地中海贫血的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4（Hb Ban）。Hb Bart对氧的亲和力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型α地中海贫血是α0和α＋地中海贫血的双重杂合子状态，是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所致，患者仅能合成少量α链，其多余的β链即合成HbH（β4）。HbH对氧亲和力较高，又是一种不稳定的血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。

轻型α地中海贫血是α＋地中海贫血纯合子或α0地中海贫血杂合子状态，它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。静止型α地中海贫血是α＋地中海贫血杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷，α链的合成略为减少，病理生理改变非常轻微。