【病因】
MS的基本病因和发病机制尚未完全阐明。MS的发生是复杂的遗传与环境因素相互作用的结果。目前一般认为,胰岛素抵抗是MS的中心环节,而肥胖,特别是中心性肥胖,与胰岛素抵抗的发生密切相关。一方面胰岛素抵抗和高胰岛素血症与MS多种疾病的发生机制有关,另一方面胰岛素抵抗的发生机制又与肥胖及MS的病理变化有关,互为因果,其间关系错综复杂。
胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织,近来认为也包括血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞等)对外源性或内源性胰岛素作用的敏感性降低。在疾病的早、中期,机体为了克服胰岛紊抵抗,往往代偿性分泌过多胰岛素,引起高胰岛素血症。胰岛素抵抗的主要原因是脂肪代谢异常,即脂肪异常分布、过度堆积。肥胖引起胰岛素抵抗的机制与脂肪细胞来源的激素/细胞因子,如游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)等增多以及脂联素不足有关,这些脂肪细胞因子的分泌变化不但影响以脂肪形式进行的能量贮存及释放,尚涉及组织对胰岛素的敏感性、低度炎症反应及血液凝溶异常。
胰岛素抵抗是MS的基本特征,它通过各种直接或间接的机制与MS其他疾病的发生发展密切相关。①T2DM:在胰岛素抵抗的情况下,如果胰岛β细胞功能正常,可通过代偿性分泌胰岛素增多维持血糖正常;当β细胞出现功能缺陷、对胰岛素抵抗无法进行代偿时,则发生T2DM。②高血压:高胰岛素血症刺激交感神经系统、增加心输出量、使血管收缩及平滑肌增殖,血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO)减少、血管收缩,肾脏重吸收钠增加。③脂蛋白代谢异常:胰岛素抵抗状态下,胰岛素抑制FFA释放的作用减弱,导致FFA增多及VLDL合成增加;脂蛋白酯酶(LPL)活性降低使CM/VLDL分解减少。因而CM/VLDL增加,富含TG的脂蛋白(TRL)增加,在胆固醇酯转移蛋白(CETP)和肝脂酶(HL)作用下小而密的LDL(sLDL)增加。此外TRL增加也使HDL(特别是HDL-2)减少。TG增加、sLDL增加和HDL-2降低为MS血脂异常的三大特征。④血管内皮细胞功能异常:胰岛素抵抗状态下,血糖增高、sLDL及脂肪细胞来源的细胞因子增多等可损伤血管内皮细胞功能,内皮细胞释放的NO减少、血管舒张功能降低及血管保护作用减弱,并出现微量白蛋白尿及von Willebrand因子(vWF)增加。⑤血液凝溶异常:纤维蛋白原、vWF和PAI-1增加及抗血小板聚集作用降低共同导致高凝状态。⑥慢性、低度炎症状态:肥胖和有关的代谢病理变化伴有慢性、低度炎症反应,其特征是产生异常的细胞因子、急性期反应产物增加及激活炎症信号通路,不但可导致胰岛素抵抗、还直接参与动脉辩样硬化发生的全过程。
以上MS中每一种疾病状态都是动脉粥样硬化的危险因素,每一单个组分都增加心血管病相关死亡的风险,如果已经构成MS,这些风险将进一步增加。当MS已经形成,其组分数越多,心血管病死亡率就越高。
尽管MS中每一种疾病可能有多种发生途径,但各个危险因素的发生及发展过程密切相关、相互影响并可能存在共同的病理生理基础。胰岛素抵抗可能并非MS疾病集结状态的唯一机制。目前发现具有MS的人群并不一定都有胰岛素抵抗,而有胰岛素抵抗的人群也不一定都具有MS,提示这种心血管病多种代谢危险因素集结在个体的现象可能具有更为复杂或多元的病理基础。