常染色体显性多囊肾病的病因

     【发病机制】

    目前已知引起ADPKD的突变基因主要有两个，按照发现先后分别命名为PKD1和PKD2。分别定位于第16染色体的短臂（16p13.3）和第4染色体的长臂（4q22-23）上，其编码蛋白产物分别为多囊蛋白-1（polycystin-1，PC-1）和多囊蛋白-2（polycystin-2，PC-2）。其中PKD1突变导致的常染色体显性多囊肾病患者占85％，而其余大多为PKD2突变所致。PC-1及PC-2之间存在明确的相互作用，形成多囊蛋白复合体并共同表达在肾小管细胞纤毛上，发挥正常生理功能。纤毛由肾小管上皮细胞伸入管腔，与尿液直接接触，主要功能是作为机械感受器感受尿流刺激，激活局部钙内流参与调节细胞周期、分裂及凋亡等生物学过程。

    PKD1和PKD2突变引起囊肿发生、发展的机制尚未阐明。目前认为ADPKD患者胚胎期从父母遗传的PKD1及PKD2基因杂合子突变并不足以引起肾囊肿发生，后天在毒素、感染等环境因素的"二次打击"下，部分肾小管细胞又发生体细胞突变，引起多囊蛋白复合体和肾脏纤毛功能障碍时才出现肾囊肿。病理生理表现为细胞周期调控和代谢异常，上皮细胞异常增殖和凋亡；细胞外基质成分异常，肾小管壁易扩张形成囊肿，并逐渐与肾小管分离形成封闭的囊肿；细胞极性改变，小管细胞腔膜面持续分泌液体，囊肿进行性增大；同时间质炎症纤维化，血管硬化，最终引起慢性肾衰竭。