骨髓增殖性肿瘤

　　骨髓增殖性肿瘤

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）是一组克隆性造血干细胞疾病，表现为骨髓一系或多个髓系（包括粒系、红系、巨核系和肥大细胞）细胞明显增生。与骨髓增生异常综合征的无效造血不同，MPN中增殖的细胞多分化成熟且发育相对正常，外周血中中性粒细胞、红细胞和（或）血小板计数增加，常见肝脾肿大。

本组疾病包括慢性髓细胞白血病伴BCR-ABL1阳性（chronic myelogenous leukaemia，CML，BCR-ABL1 positive），真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV），原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET），特发性骨髓纤维化（idiopathic myelofibrosis，IMF），不另作特殊分类的慢性嗜酸性粒细胞白血病，肥大细胞增多症和不能分类的MPN等。

  CML伴BCR-ABL1阳性是一种与定位于Ph染色体上的BCR-ABL1融合基因密切相关的MPN，表现为中性粒细胞增多，但BCR-ABL1融合基因可见于髓系细胞、部分淋巴细胞及上皮细胞。按自然病程可分为3期：慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blast phase，BP）。

PV是一种原因未明的以红系增生为主的MPN，其红细胞生成增多不依赖于正常红系细胞造血调节，几乎所有病例都携带JAK2 V617F或功能类似的JAK2基因突变。ET是一种原因不明的以巨核细胞异常增生，血小板数持续增多为特征的MPN。IMF是病因不明的以骨髓弥漫性纤维组织增生为主的MPN，伴有髓外造血。IMF分为2期，即纤维化前期和纤维化期。

  几乎所有的MPN都含有编码胞质或受体蛋白酪氨酸激酶基因的异常克隆，如基因易位或点突变，异常克隆通过编码异常的蛋白酪氨酸激酶，激活信号转导通路，进而导致细胞异常增殖。某些遗传学异常，如CML中的BCR-ABLl融合基因与临床特征及实验室检查具有较好的一致性，使得这些遗传学异常成为疾病分类的标准，并提示异常增殖的骨髓细胞是肿瘤性而不是反应性。

  【实验诊断】

   （一）慢性髓细胞白血病伴BCR-ABL1阳性

1.血象  CP时外周血白细胞明显增多（12～1000）×109／L，可见不同成熟阶段的中性粒细胞，以中幼粒和晚幼粒细胞居多，无明显发育异常。可伴有嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及单核细胞增多。原始细胞一般＜2%。AP和BP时，原始细胞逐渐增多，其中AP时可达10%～19%，BP时≥20%。

    2.骨髓象  CP时骨髓增生极度活跃，以中幼粒、晚幼粒和杆状核粒细胞居多，粒红比值可达（10～50）︰1。偶见Auer小体，疾病晚期可见假Pelger-Hu?t核畸形，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞可增多，原始和早幼粒细胞亦增多。原始细胞常＜5%，原始细胞＞10%时预示疾病进展。红系细胞早期增生，晚期受抑制。巨核细胞的数量可正常或轻度增多，以成熟巨核细胞为主，可见小巨核细胞。骨髓中可见类戈谢细胞和类海蓝组织细胞。可出现中度到重度骨髓网状纤维化，其预后较差。骨髓活检时骨小梁旁区幼稚型细胞增多，成熟中性粒细胞多定位于骨小梁间区域。

   3.细胞化学染色  NAP阳性率及积分明显减低，甚至缺如。若合并感染、妊娠或发生急变，NAP积分可升高。治疗获得完全缓解时，若NAP恢复正常，提示预后较好。BP时，细胞化学染色的表现同急性白血病。

4.免疫表型分析  BP时免疫表型较为复杂，可表达髓系和淋系分化抗原。急粒变时多表达CD33、CD13、CD15、CD14及HLA-DR；急淋变时多表达CD3、CD7、CD2、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、SIg及HLA-DR；巨核细胞变时可出现CD41a、CD41b及血小板过氧化物酶阳性。多出现粒系及淋系抗原的共表达，部分急变期患者符合MPAL诊断标准，但普遍认为这是CML的急变期，而非MPAL的新发病例。

5.染色体分析和基因检测  多见特征性的t（9；22）（q34；q11.2）易位和Ph染色体。也见隐匿性的9q34和22q11.2易位，这种易位通过FISH、RT-PCR等技术可检测到BCR-ABL1融合基因。大部分患者BCR的断裂点位于主要断裂点族集区M-BCR，形成异常融合蛋白P210。P210蛋白具有较强的酪氨酸激酶活性，可通过多种信号传导通路激活癌基因和某些细胞因子，最终导致细胞的恶性转化。具有P210蛋白的CML患者可同时具有次要断裂区m-BCR（1～2号外显子），从而形成更短的融合蛋白P190，这部分患者具有特征性的单核细胞增多，类似于慢性粒单核细胞白血病。少数患者BCR基因断裂点位于μ-BCR区域，该区域跨越17～20号外显子，编码P230蛋白，中性粒细胞明显趋于成熟或血小板显着增多。